作者：医院陈建明
近年来，低分子肝素（LMWH）在妇产科疾病、生殖及复发性流产中的应用日益增多，尤其是在复发性流产保胎中使用频繁。低分子肝素的抗凝功能让很多未曾使用过该药的同行甚为忧虑，担心用药后造成母体和/或胚胎出血，担心低分子肝素对胚胎的发育有不良影响。为了让更多的同行学会正确使用低分子肝素，我将低分子肝素在妇产科、生殖及复发性流产中的使用做了简述，每种病症都注明具体用药方法和疗程。希望本文能起到抛砖引玉、融会贯通的效果。
第二节抗磷脂综合征
一、抗磷脂综合征概述
抗磷脂综合征（APS）是由体内多种抗磷脂成分与磷脂结合蛋白的抗体引起的一种获得性易栓症，主要有三大表现：反复动静脉血栓形成、妊娠早期流产和中晚期死胎、血小板减少；伴有抗磷脂抗体（APA）持续高效价阳性的一种系统性自身免疫性疾病，上述症状可以单独或多个共同存在；本病病因未明。
APS多见于年轻人，男女发病比率1:9。
APS的发病由遗传因素和环境因素共同决定。
APS的病理特点为非炎性、节段性、阻塞性血管病变。
APS是唯一被证明与RSA相关的自身免疫性疾病。APS在RSA患者中约占5-20%，是RSA最重要的可治病因之一。
典型的APS流产多发生于妊娠10周之后，B超检查已见到胎心搏动；但亦可能发生的更早，这与ACA的滴度无关。
APS如不治疗，再次妊娠的活产率约为10%；
单用小剂量阿司匹林治疗，活产率约为50%;
联合低分子肝素等治疗活产率上升至约70%;
低分子肝素+阿司匹林+免疫抑制剂+免疫球蛋白治疗，活产率高达90%以上。
APA是引起流产和不孕的最主要自身抗体，目前已发现的APA有20余种，包括抗心磷脂抗体（ACA）、抗β2-GP-ⅠAb、狼疮抗凝物（LA）、抗磷脂酰丝氨酸、抗磷脂酰胺醇、抗磷脂酰甘油等，以ACA、抗β2-GP-ⅠAb、LA这3项最有代表性和临床相关性。部分APS患者APA和LA均为阴性。
APA可通过β2-GP-Ⅰ和/或LA结合到靶向的磷脂分子，损伤血管内皮，形成血栓，导致局部组织的血供障碍，进而导致靶器官的各种损坏。APS累及子宫时，主要表现为孕期胎盘血管血栓形成，胎盘梗塞、胎盘血供不足、宫内缺氧、胎儿心率异常、羊水过少、早产或流产。
APS的静脉血栓形成比动脉血栓形成多见。静脉血栓以下肢深静脉血栓最常见，此外还可见于肾脏、肝脏和视网膜。动脉血栓多见于脑部及上肢，还可累及肾脏、肠系膜及冠状动脉等部位。肢体静脉血栓形成可致局部水肿，肢体动脉血栓会引起缺血性坏疽。
二、抗磷脂综合征诊断
（一）年悉尼第12届APS国际研讨会诊断标准
1、临床指标
①血管栓塞：任何器官或组织发生≥1次的动脉、静脉或小血管血栓，血栓必须被客观的影像学或组织学诊断。组织学还必须证实血管壁附有血栓，但没有显著炎症反应。
②病理妊娠
发生≥3次妊娠10周以前不明原因的自然流产，排除母体解剖、激素及双亲染色体异常
发生≥1次妊娠10周以上不明原因的形态学正常的死胎。
发生≥1次妊娠34周之前因严重的子痫或先兆子痫或严重的胎盘功能不全所致的形态正常的新生儿早产。
正常形态学的依据必须被超声或直接检查所证实。
2、实验室标准
①间隔12周至少2次检测到LA阳性；
②间隔12周至少2次检测到中、高滴度aCL-IgG＞40GPL；aCL-IgM＞40MPL；或滴度＞正常人群99%的上限；
③间隔12周至少2次检测到IgG/IgM亚型的抗β2糖蛋白抗体（滴度＞正常人群99%的上限）。
APS：必需至少一项临床标准和一项实验室标准
浅表静脉血栓不作为临床标准。
（二）年北美血液/肿瘤临床杂志的“抗磷脂综合征的临床谱”
根据年发表在北美血液/肿瘤临床杂志的“抗磷脂综合征的临床谱”，APS临床分为下述亚型：
1、可能的APS或前APS：APA阳性，且临床表现提示APS，如网状青斑、舞蹈症、血小板减少和心脏瓣膜病变等，但缺乏血栓形成或反复流产等确诊标准，这类患者可诊断为前APS。
2、血清阴性APS：具有典型的APS临床表现，如动静脉血栓，但ACA、LA、抗β2-GP1-Ab等其它可以检测的APA均阴性。
3、灾难性APS：临床符合下述4条标准:
①有≥3个器官、系统或组织受累的证据；
②临床症状在一周内出现；
③至少有1个组织或器官的小血管栓塞，并经病理证实；
④实验室检查存在APA.。
4、微血管性APS：无大血管血栓形成，表现为微血管血栓和APA阳性。这类病变包括血栓性血小板减少性紫癜、溶血尿毒症综合征和HELLP综合征（溶血、肝酶升高、血小板减少）。
其他临床亚型还包括APA阳性但无临床症状者，药物诱发的APS、感染相关的APS、恶性肿瘤相关的APS。
（三）年中国APS诊断和治疗指南
APS可分为原发性、继发性和恶性APS。
原发性APS：是指符合APS诊断标准，且无其他自身免疫病或其他诱导APA产生的疾病，如感染、恶性肿瘤、血液透析或药物等。原发性APS病因不明，可能与遗传、感染等有关。
继发性APS：多见于系统性红斑狼疮（SLE）或类风湿关节炎（RA）等自身免疫病。
恶性APS：也称灾难性APS，罕见，表现为短期内进行性广泛血栓形成，造成多器官衰竭甚至死亡，有1%的APS患者可发展为恶性APS。
（四）非典型产科APS概念
1、实验室指标APA阳性，但临床表现不典型，如2次妊娠10周之前的原因不明自然流产；≥3次非连续原因不明自然流产；
2、有典型APS临床表现，但APA间歇性阳性者；
3、实验室指标APA不能达到中高滴度阳性，仅有低滴度阳性。
（五）APS诊断需注意的问题
1、不追求标准诊断；
2、抗凝成功率不一定与抗体滴度有关；
3、反复流产找不出其他原因，单纯IgA抗体阳性也可作为抗凝治疗指征；
4、抗体的反复、多次检测；
5、抗体阴性的血栓前状态；
6、原发性与继发性APS。
三、抗磷脂综合征治疗原则
1、抗凝治疗、防治血栓、防止流产、对症治疗
停止服用雌激素及含雌激素的口服避孕药、控制高血压、高血脂和高血糖、戒烟；对合并高危情况如外科手术、长距离飞行等需皮下注射肝素。
治疗应做到个体化。根据患者的不同临床表现、病情严重程度和对治疗药物的反应，制定恰当的个体化的治疗方案。治疗方法包括孕期抗凝治疗、糖皮质激素、免疫抑制剂治疗及对症治疗。抗凝治疗主要用于APA阳性伴有血栓患者，或抗体阳性又有反复流产史的孕妇。轻度血小板减少（＞50×10^9/L）如果需要可以谨慎抗凝治疗。
抗凝的基本药物为肝素和华法令。
抗凝治疗被公认为是最有效的治疗方法，抗凝治疗主要用于APA阳性伴有血栓患者，或抗体阳性又有反复流产史的孕妇。对无症状的APA阳性患者不宜进行抗凝治疗。
低分子肝素抗凝临床经验：“宁早勿晚、宁多勿少、宁长勿短”。
充分抗凝是治疗APS的关键。在正规治疗的情况下APS仍有29%再发血栓；部分患者需终身抗凝治疗。
虽然低分子肝素抗凝治疗不能完全避免血栓的发生，但是对于已经发生的血栓治疗效果较好，多数持续用药至产后，最长至产后6-12周。
低分子肝素不能通过胎盘，孕妇使用相对安全，不良反应小，可以持续用药。
2、低分子肝素
低浓度肝素有抗凝血酶原激酶作用，高浓度肝素可抑制凝血酶，阻止血小板聚集；肝素能直接结合β2-GP-1，其结合位点正是APA与β2-GP-1的结合位点，因此肝素能竞争性抑制β2-GP-1与APA的结合，可恢复因APA作用而受损的滋养细胞侵蚀能力，也可升高因APA作用而下降的胎盘分泌HCG的水平。肝素还可抑制补体激活，因此可以防止母体子宫胎盘循环中补体激活所导致的流产发生。
LMWH具有与肝素类似的作用机制，但由于分子量的减小，LMWH对Ⅱa因子的作用相对较弱，对Xa因子选择性更高。抗Xa因子的比例高则抗栓作用强、副反应小，抗Ⅱa因子的比例高则抗凝作用强、出血等副反应多。因此，由于减小了对凝血酶Ⅱa因子的抑制作用，LMWH在达到有效的抗血栓作用的同时可以减少出血等不良反应，在临床应用上很有价值。
3、抗凝药物及免疫抑制剂
阿司匹林、波立维、华法令、低分子肝素、磺达肝癸钠、糖皮质激素、羟氯喹、环孢素A、硫唑嘌呤、他克莫司、免疫球蛋白（IVIG）等单独或联合使用。
四、抗磷脂综合征治疗方法
（一）APS不同分型的处理原则
1、原发性APS：对症抗凝处理、防止血栓和流产再发生，一般不需要激素或免疫抑制剂治疗。
2、继发性APS：如继发于SLE或伴有严重血小板减少（50×10^9/L）或溶血性贫血等特殊情况，抗凝加激素及免疫抑制剂。
3、灾难型APS：病情危重者联合使用大剂量的肝素激素、免疫球蛋白，或联合使用血浆置换和抗CD20单克隆抗体治疗。治疗无效或病情尚未缓解，加用环磷酰胺、前列环素、溶栓药、去纤苷酸。治疗有效，激素逐渐减量，口服抗凝药。
（二）低分子肝素抗凝治疗方法
确定妊娠后，根据D-二聚体水平每天皮下注射低分子肝素1-2支，直至分娩结束前停用。
对ACA、抗β2-GP1-Ab、LA3种抗体中任何一种出现过异常，尽管患者尚未达到APS诊断标准，仍应对其积极采取抗凝治疗措施；
一般采用LMWH治疗至孕12周时停药，并且每个月密切监测APA水平、凝血及纤溶系统功能等指标，若发现异常，可再次采用LMWH治疗措施，可以提高保胎成功率。
妊娠丢失的孕期不同，LMWH的治疗疗程也不同，若为早期流产，多种方法可选择。
1、早孕时立即注射LMWH，妊娠12周后停用；
2、妊娠23周评估胎儿体重正常可停用LMWH；
3、使用LMWH至孕晚期或者分娩前；
4、早孕/中孕RSA，排卵后即开始注射LMWH，帮助定植、胎盘形成，持续到产后6周。
（三）妊娠期使用低分子肝素方法
年中国APS诊断和治疗指南：
1、既往无流产史，或妊娠前10周发生的流产，通常以小剂量阿司匹林治疗；
2、既往有妊娠10周后流产病史，在确定妊娠后，低分子肝素IU、bid、ih，直至分娩前12小时停用；
3、既往有血栓史，在妊娠前就开始用肝素或LMWH抗凝治疗，在妊娠期不用华法令；
4、产后治疗，由于产后3个月内发生血栓的风险极大，故产后应该继续抗凝治疗6～12周；如果可能，在产后2～3周把LMWH改为华法令。
陈建明
年2月10日
注：因为陈教授工作繁忙，
