年，共有7种新抗体（Romosozumab，Risankizumab，PolatuzumabVedotin，Brolucizumab，Crizanlizumab，Enfortumabvedotin-ejfv，fam-Trastuzumabderuxtecan-nxki）首次获得美国食品药品管理局（FDA）和欧洲药监局（EMA）批准（见表1），其中包括3种抗体-药物偶联物(ADC)。这一数据远低于年2家监管机构首次批准的13种，主要是由于年末和年初的申请提交量暂时下降。
Romosozumab（安进/UCB/安进安斯泰来日本合资公司）
Romosozumab（AMG，Evenity?）是一种IgG2人源化单克隆抗体（mAb），可结合并抑制由骨细胞分泌的硬化蛋白，硬化蛋白可导致骨形成的短暂刺激和骨吸收的抑制。Romosozumab于年1月8日在日本首次获批用于治疗高骨折风险的骨质疏松症。安进/UCB在全球共同开发EVENITY，由安进安斯泰来日本合资公司负责该产品在日本的开发。年4月9日，FDA批准Romosozumab-Aqqg用于治疗高骨折风险的绝经后妇女骨质疏松症。
Risankizumab（勃林格殷格翰/艾伯维）
Risankizumab（Risankizumab-rzaa，Skyrizi?）是人源化IgG1单克隆抗体，可通过与p19亚基结合从而抑制白细胞介素（IL）-23（一种参与炎症过程的细胞因子）。Risankizumab于年3月26日首次在日本获得批准，用于治疗对常规疗法反应不足的斑块状银屑病，全身性脓疱型银屑病，红皮病性银屑病和银屑病关节炎成年患者。年4月底，该产品已在加拿大，美国和欧盟获得批准。年4月23日，FDA批准SKYRIZI?用于治疗中度至重度斑块状银屑病成年患者。Skyrizi是勃林格殷格翰与艾伯维合作开发，艾伯维主导该产品开发和全球商业化。
Polatuzumabvedotin（基因泰克）
年6月10日，FDA加速批准Polivy（polatuzumabvedotin-piiq）联合苯达莫司汀和利妥昔单抗，用于治疗已进展或至少经过2次先前治疗后复发的成人弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者。Polivy由与抗有丝分裂剂单甲基澳瑞他汀E（MMAE）和人源化抗CD79bIgG1抗体的偶联组成。抗体的靶点CD79b在淋巴瘤患者B细胞上高表达。Polivy的生物制品营销许可（BLA）申请已获得FDA的突破性疗法和优先审评称号。Polivy还被指定为此批准适应症的孤儿药。
Brolucizumab（诺华）
年10月7日，FDA批准了Brolucizumab-dbll（Beovu?）用于治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）。Brolucizumab是可与3种血管内皮生长因子（VEGF）主要亚型结合的人源化抗体单链可变区片段（scFv），从而干扰VEGF与受体VEGFR-1和VEGFR-2的相互作用，并抑制内皮细胞增殖，新血管形成和血管通透性。Beovu通过玻璃体内注射给药，前3剂推荐剂量为每月6mg，随后每8–12周1剂6mg。该药物还获得了EMA的重点药品快速审评程序（PRIME）和治疗DLBCL的孤儿药称号。年11月14日，EMA人用医药产品委员会(CHMP)通过了积极的意见，并建议授予Polivy（polatuzumabvedotin）有条件的上市许可，以治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤，目前正在等待欧盟委员会的最终决定。
Crizanlizumab（诺华）
FDA于年11月15日批准了Crizanlizumab（Adakveo，Crizanlizumab-tmca）用于减少血管闭塞性危机（VOC）频率，这种情况通常发生在16岁及以上镰状红细胞阻塞血液循环患者。Crizanlizumab（SEG）是靶向P-选择素的人源化抗体，P-选择素与镰状细胞疾病的发病机理（包括血管闭塞事件和溶血性贫血）密切相关。Crizanlizumab在美国和欧盟被授予孤儿药称号，用于治疗镰状细胞病患者的VOC，并获得FDA的突破性疗法称号，用于预防所有基因型镰状细胞病患者的VOC。Crizanlizumab正在受理EMA上市审查。
Enfortumabvedotin（安斯泰来/西雅图遗传医学）
FDA于年12月18日批准了Padcev(Enfortumabvedotin-ejfv)用于治疗先前已受理程序性死亡受体1(PD-1)或程序性死亡配体1(PD-L1)抑制剂和含铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌的成年患者。Enfortumabvedotin是靶向Nectin-4抗体与微管抑制剂偶联物，Nectin-4是一种位于细胞表面并在膀胱癌中高度表达的蛋白质。FDA此前授予该申请优先审查和突破性疗法指定。
fam-Trastuzumabderuxtecan（第一三共/阿斯利康）
FDA于年12月18日批准了Enhertu(fam-trastuzumabderuxtecan-nxki)，用于治疗无法切除或转移性的成年人HER2阳性乳腺癌患者。Enhertu是靶向人类表皮生长因子受体2(HER2)的抗体和拓扑异构酶抑制剂的偶联物。
在美国或欧盟以外地区，年亦有2种新抗体获得首次批准：年5月7日，BIOCAD公司开发的人源化IgG1抗体Efleira（netakimab）在俄罗斯获得批准，用于治疗中度至重度斑块状银屑病。年9月3日，ZydusCadila开发的2种鼠类单克隆抗体等价混合物Twinrab（RabiMabs）在印度获得批准，用于预防狂犬病毒感染。
11：正在申请上市数据显示，截止年初，已有11种新抗体（Eptinezumab，Teprotumumab，Isatuximab，Inebilizumab，Leronlimab，SacituzumabGovitecan，Satralizumab，Narsoplimab，Tafasitamab，REGNEB3和Naxituximab）在欧美申请上市中（见表2）。基于该数据远远高于去年同期，预计年获得欧美首次批准的抗体药物数量将会远超年(截止发稿，FDA已批准4种上述抗体）。
Eptinezumab（AlderBioPharmaceuticals）
与已上市的单抗Fremanezumab和Galcanezumab一样，Eptinezumab靶向降钙素基因相关肽（CGRP），用于预防偏头痛。FDA已受理Eptinezumab的BLA，其处方药申报者付费法案(PDUFA)日期为年2月21日(FDA已批准）。
Teprotumumab（Horizon）
Teprotumumab（HZN-）是一种靶向胰岛素生长因子1受体的人mAb，用于治疗活动性甲状腺眼病（TED），TED在某些情况下可导致眼球突出，斜视，复视和失明。FDA授予Teprotumumab用于格雷夫斯(Graves)眼病的快速通道，突破性疗法和孤儿药认定。Horizon已向FDA提交了Teprotumumab作为TED治疗药物的BLA申请，并被授予优先审查，FDA的PDUFA日期是年3月8日(FDA已批准）。
Isatuximab（赛诺菲）
Isatuximab（SAR）是一种靶向恶性浆细胞上表达的CD38的嵌合IgG1抗体。该抗体通过多种机制起作用，取决于靶点的表达水平。EMA已受理Isatuximab治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的营销授权申请（MAA）。FDA也已受理Isatuximab治疗RRMM患者的BLA，PDUFA日期是年4月30日。FDA和EMA均授予Isatuximab治疗RRMM孤儿药称号(FDA已批准）。
Inebilizumab（VielaBio）
Inebilizumab（MEDI-）是用于治疗视神经脊髓炎频谱疾病（NMOSD）的人源化抗CD19单克隆抗体。年8月，VielaBio宣布FDA受理了Inebilizumab用于NMOSD的BLA的审查。Inebilizumab被FDA授予治疗NMOSD突破性疗法称号，以及FDA和EMA授予的孤儿药称号。
Leronlimab（CytoDyn）
Leronlimab（PRO）是靶向CC趋化因子受体5（CCR5）的人源化IgG4抗体，CCR5参与许多病理生理过程，例如HIV-1进入CD4+T细胞，促进肿瘤侵袭和转移，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的发病机制和急性移植物抗宿主病（GvHD）的发展。Leronlimab被FDA授予快速通道称号，这使CytoDyn可以将BLA提交滚动审查。除HIV外，CytoDyn还正在评估Leronlimab在转移性结直肠癌（mCRC），NASH，转移性三阴性乳腺癌（TNBC）和急性GvHD患者的1/2或2期临床试验中的安全性和有效性。Leronlimab已被授予与卡铂联合用于治疗CCR5+转移性TNBC患者的快速通道称号，而FDA也授予Leronlimab用于预防GvHD的孤儿药称号。
Sacituzumabgovitecan（Immunomedics）
Sacituzumabgovitecan是一种ADC，包含与抗Trop2抗体偶联的SN38（拓扑异构酶I抑制剂伊立替康的活性代谢产物）。Trop-2在包括三阴性乳腺癌(TNBC)在内的大多数上皮癌中高表达。Immunomedics正在根据Sacituzumabgovitecan治疗TNBC的1/2期数据寻求加速批准。FDA授予Sacituzumabgovitecan突破性疗法和快速通道称号。年7月，FDA受理了Sacituzumabgovitecan治疗已受理至少2种先前疗法转移性TNBC患者的BLA，并给予优先审查。年1月，FDA发出了完整的答复函，要求申请者详细说明与可批准性有关的问题，这些问题只针对化学，生产和控制方面的问题。年12月，Immunomedics宣布重新提交BLA。年4月，Immunomedics宣布与云顶制药达成独家许可协议，以在大中华地区，韩国和部分东南亚国家开发，注册和销售SacituzumabGovitecan(FDA已批准）。
Satralizumab（中外制药）
Satralizumab是一种人源化抗体，其以pH依赖的方式与IL-6受体结合，EMA目前正在通过加速评估计划对Satralizumab抑制视神经脊髓炎谱系障碍(NMOSD)复发适应症进行审查。NMOSD是一种罕见，终生且使人衰弱的自身免疫性疾病，其特征是视神经和脊髓发炎。NMOSD患者经常经历复发，导致累积的神经系统损伤和残疾。Satralizumab被FDA，EMA和日本厚生劳动省（MHLW）授予孤儿药称号。FDA还授予Satralizumab用于NMOSD突破性疗法指定。
Narsoplimab（OmerosCorporation）
Narsoplimab（OMS）是靶向与甘露聚糖结合的凝集素相关的丝氨酸蛋白酶2（MASP-2）的人IgG4抗体，MASP-2是一种促炎蛋白，对激活免疫系统的凝集素补体通路至关重要。MASP-2与补体介导的疾病有关，例如血栓性微血管病（TMA），其中包括造血干细胞移植（HSCT）相关的TMA和非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）。Narsoplimab旨在预防与这些疾病相关的补体介导的炎症和内皮损伤，同时不干扰先天性免疫其他途径的功能。FDA授予Narsoplimab突破性疗法和HSCT-TMA孤儿药称号。Omeros于年10月开始提交Narsoplimab用于治疗HSCT-TMA的滚动BLA。
Tafasitamab（MorphosysAG）
Tafasitamab（MOR），是靶向CD19的Fc工程IgG1抗体，CD19在B细胞恶性肿瘤（如DLBCL和慢性淋巴细胞性白血病（CLL））中表达。Tafasitamab用于难治性DLBCL复发患者。Fc工程改造可增强TafasitamabFc结构域与活化Fcγ受体的结合，相对于天然的非工程化抗CD19抗体，Fc受体在体外细胞毒性增强。Tafasitamab被FDA授予突破性疗法和快速通道称号，并已被FDA和EMA指定为用于治疗复发性/难治性DLBCL适应症孤儿药。MorphoSys已于年12月向FDA提交了Tafasitamab联合来那度胺治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(r/rDLBCL)患者的BLA。
REGNEB3（再生元）
REGNEB3是3种人IgG1mAb（REGN，REGN和REGN）的混合物，它们结合埃博拉病毒糖蛋白（GP）上的独立表位。REGNEB3衍生自用编码GP抗原或重组纯化的GP（Makona株）的DNA构建体免疫的转基因VelocImmune小鼠。FDA已授予REGNEB3突破性疗法称号，再生元已开始滚动提交BLA。REGNEB3还获得了FDA和EMA的孤儿药称号。
Naxitamab（Y-mAbsTherapeutics）
Naxitamab（hu3F8）是一种靶向去唾液酸神经节苷脂GD2的人源化IgG1抗体，GD2在许多肿瘤中表达，例如神经母细胞瘤，黑素瘤，骨骼和软组织肉瘤以及小细胞肺癌。Naxitamab在欧盟和美国被授予用于神经母细胞瘤孤儿药称号，并被FDA授予罕见儿科药物和突破性疗法称号。年11月29日，Y-mabsTherapeutics宣布已启动Naxitamab的滚动性BLA申报，用于治疗复发/难治性高危神经母细胞瘤患者。该BLA申报基于第1期/2研究和关键的2期研究数据。
备注：截止发稿时间，已有部分产品获得批准。
39：非癌症适应症与此同时，目前至少有79种新抗体正在进行晚期临床研究评估中。在这79种抗体中，有39种正在进行非癌症适应症的晚期研究评估，其中2种（Ublituximab，Pamrevlumab）也在癌症适应症的晚期研究中。开发这39种抗体药中的7种（Tanezumab，Aducanumab，Evinacumab，Etrolizumab，Sutimlimab，Anifrolumab和teplizumab）的公司表示，他们可能会于年在美国或欧盟提交上市申请。
Tanezumab（辉瑞/礼来）
Tanezumab是一种选择性靶向神经生长因子的人源化IgG2抗体。与阿片类药物和其他镇痛药（包括非甾体类抗炎药（NSAIDs））相比，该抗体具有新颖的作用机制，并且在迄今为止的研究中，Tanezumab尚未显示成瘾，滥用或依赖的风险。FDA授予Tanezumab治疗骨关节炎（OA）疼痛和慢性背痛的快速通道指定。辉瑞/礼来计划在年第一季度提交Tanezumab治疗中度至重度OA的BLA，其后可能会在欧盟和日本提交上市申请。
Aducanumab（卫材/百健）
Aducanumab（BIIB）是抗淀粉样蛋白（Aβ）人IgG1mAb，用于治疗早期阿尔茨海默病。年8月，Aducanumab进入EMA的PRIME。FDA在年9月授予Aducanumab快速通道指定，MHLW在年4月将Aducanumab授予快速授权创新药物产品方案SAKIGAKE。根据与FDA的讨论，卫材/百健计划在年初提交BLA。
Evinacumab（再生元）
Evinacumab是一种人IgG4抗体，可与血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）特异性结合，后者可抑制脂蛋白脂肪酶和内皮脂肪酶，并可能在脂蛋白代谢中发挥重要作用。Evinacumab目前正在进行对纯合子家族性高胆固醇血症（HoFHH），难治性高胆固醇血症和严重高甘油三酯血症研究。FDA已授予Evinacumab突破性疗法称号，用于治疗HoFH患者的高胆固醇血症。再生元表示，将在年向监管机构提交临床研究数据。
Etrolizumab（罗氏）
Etrolizumab是一种人源化抗整合素IgG1抗体，用于选择性控制患有中度至重度炎症性肠病（IBD）的患者，如溃疡性结肠炎（UC）或克罗恩氏病。Etrolizumab选择性结合α4β7和αEβ7整联蛋白的β7亚基，这些蛋白存在于IBD炎症中起关键作用的细胞上。该抗体通过阻止炎症细胞进入并保留在肠道中而发挥作用。罗氏预计年会提交Etrolizumab治疗UC上市申请。
Sutimlimab（赛诺菲）
Sutimlimab（BIVV）是一种人源化IgG4抗体，与免疫系统经典补体途径中C1复合物中的丝氨酸蛋白酶C1s结合，从而抑制冷凝集素疾病（CAD）溶血的关键机制。CAD是罕见的难治性自身免疫性溶血性贫血。Sutimlimab被FDA授予突破性疗法的称号，用于治疗原发性CAD患者的溶血；FDA授予其孤儿药的称号，用于治疗CAD和大疱性类天疱疮；EMA授予其治疗自身免疫性溶血性贫血（包括CAD）孤儿药的称号。赛诺菲可能会在年提交Sutimlimab的监管申请。
Anifrolumab（阿斯利康）
Anifrolumab（MEDI-）是一种抗I型干扰素（IFN）α受体1（IFNAR1）人IgG1抗体，经过改造，在重链中具有三重突变（LF/LE/PS），可减少与Fc受体的结合，从而降低潜在的Fc介导的效应子功能。通过结合IFNAR1的亚基，该抗体可阻断IFN-α，IFN-β和IFN-ω的作用。Anifrolumab正在3期临床研究进行中度至重度系统性红斑狼疮（SLE）评估。FDA已授予Anifrolumab治疗SLE快速通道指定。阿斯利康可能会在年下半年提交Anifrolumab用于SLE的上市申请。
Teplizumab（ProventionBio）
Teplizumab（PRV-）是一种人源化，Fc受体非结合型抗CD3IgG1抗体，用于拦截和预防1型糖尿病（T1D）。FDA授予Teplizumab突破性治疗指定用于预防或延迟临床T1D，而EMA授予Teplizumab了PRIME命名用于预防或延迟具有疾病风险T1D。ProventionBio计划将在年第四季度提交Teplizumab的BLA申请，以预防或延迟T1D。
40：癌症适应症目前，40种癌症适应症的抗体正在进行临床试验晚期研究评估（表4）。开发9种此类新抗体药物的公司表示，他们可能会在年提交BLA或MAA：Belantamabmafodotin，OportuzumabMonatox，Margetuximab，Dostarlimab，Spartalizumab，I-Omburtamab，LoncastuximabTesirine，Balstilimab和zalifrelimab。
Belantamabmafodotin（葛兰素史克）
Belantamabmafodotin也称为GSK，是一种抗B细胞成熟抗原IgG1抗体，与一种细胞毒性剂MonomethylauristatinF欧联物。该ADC用于复发/难治性多发性骨髓瘤患者的2期临床开发中。Belantamabmafodotin分别获得了FDA和EMA的突破性治疗称号和PRIME称号，以及孤儿药称号。葛兰素史克在年底之前提交Belantamabmafodotin的BLA，并获得优先权审查，FDA有望在年6月底做出决定。
Oportuzumabmonatox（SesenBio）
Oportuzumabmonatox（Vicinium，VB4-）是一种重组融合蛋白，由融合至假单胞菌外毒素A的人源化scFv靶向上皮细胞粘附分子（EpCAM）组成。该药物靶向肿瘤细胞表面上的EpCAM，并被内化，导致有效载荷外毒素裂解，诱导凋亡。Vicinium被FDA授予快速通道称号，用于卡介苗（BacilleCalmette-Guérin，BCG）治疗无反应无肌浸润性膀胱癌（NMIBC）。在年1月，SesenBio已提交Vicinium的BLA申请。
Margetuximab（Macrogenics）
Margetuximab（MGAH22）是嵌合的抗HER2IgG1抗体，具有与曲妥珠单抗相似的HER2结合和抗增殖作用。FDA授予Margetuximab的快速通道称号，用于治疗以前受理过抗HER2靶向治疗的转移性或局部晚期HER2阳性乳腺癌患者。MacroGenics于年第四季度向FDA提交Margetuximab的BLA申请。
Dostarlimab（葛兰素史克（Tesaro）/AnaptysBio）
Dostarlimab（TSR-）是人源化IgG4抗体，与PD-1受体具有高亲和力，可有效阻断其与配体PD-L1和PD-L2的相互作用。Testararo（葛兰素史克下属公司）正在开发Dostarlimab，用于治疗实体瘤，包括子宫内膜癌。葛兰素史克将会根据GARNET临床研究的结果于近期提交子宫内膜癌上市申请。
Spartalizumab（诺华）
Spartalizumab（PDR），是一种人源化IgG4抗PD1抗体，正在进行治疗包括黑素瘤在内的各种类型的癌症研究。诺华预计在年将Spartalizumab与Dabrafenib和曲美替尼联合用于转移性黑色素瘤的上市申请。
I-omburtamab（Y-mAbsTherapeutics）
I-Omburtamab（8H9或burtomab）由靶向于B7-H3抗原的鼠IgG1抗体和碘组成，目前正在开发用于治疗患有中枢神经系统/软脑膜转移瘤（CNS/LM）的儿童，该疾病是神经母细胞瘤罕见且通常致命的并发症。FDA对该适应症授予I-Omburtamab突破性治疗的称号。Y-mabsTherapeutics预计将在年初开始提交滚动BLA，其中将包括来自1期和2/3期研究的汇总数据，其中包括自神经母细胞瘤并发CNS/LM患者。
Loncastuximabtesirine（ADCTherapeuticsSA）
ADC药物Loncastuximabtesirine（ADCT-）由靶向CD19的人源化IgG1抗体与吡咯并苯并二氮杂（PBD）-二聚体毒素欧联，目前正在开发用于治疗B细胞血液系统恶性肿瘤。一旦与CD19阳性细胞结合，Loncastuximabtesirine被内化到细胞中，PBD被释放并促进细胞死亡。Loncastuximabtesirine已获得FDA的孤儿药称号，用于治疗弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和套细胞淋巴瘤。ADCTherapeutics预计将在年第二季度报告一项关键的2期试验反应率数据，如果该试验成功，将在年下半年提交BLA。
Balstilimab，Zalifrelimab（Agenus）
Agenus目前专注于开发Balstilimab（AGEN）和Zalifrelimab（AGEN）作为二线宫颈癌的治疗方法。Balstilimab是人IgG4抗PD-1抗体，而Zalifrelimab是人IgG1抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4抗体。Balstilimab正在1/2期研究中作为单一疗法进行评估，并与Zalifrelimab在1/2期和2期联合使用。根据Agenus的预测，1/2期研究结果可能会在FDA加速审批途径的情况下在年进行BLA提交。
新药研发伴随着失败，年抗体药物也遭遇了一些挫折。艾伯维的ADC药物Rovalpituzumabtesirine是一种靶向δ型配体（DLL3）的人源化IgG1抗体，通过蛋白酶可裂解连接器与细胞毒性吡咯并苯并二氮杂二聚体D6.5欧联。DLL3在小细胞肺癌细胞中过表达，该ADC的临床开发集中在小细胞肺癌上。然而，3期研究结果未显示出生存获益而终止开发。礼来已上市的Lartruvo（Olaratumab）是抗血小板衍生的生长因子受体α（PDGFR-α）抗体，可特异性结合PDGFR-α并阻止受体激活。在晚期或转移性软组织肉瘤的1b/2期研究结果发布后，FDA于年10月19日条件加速有批准Lartruvo，但后期试验却遭遇失败。
尽管偶尔会遇到挫折，但数据表明，企业通过使用关键/注册的2期研究数据提前提交上市申请成为新趋势，这可能会缩短某些产品的临床研究时间，从而加快批准速度。基于目前已提交上市申请的抗体和研发情况，年获得欧美首次批准的新抗体可能会创下新纪录。
抗体药物报告：批准，申报和研发现状
版权说明：本文来自「新药前沿」，欢迎个人分享转发至朋友圈。
媒体或机构转载请在「新药前沿」
