华氏巨球蛋白血症（WM）是一种罕见淋巴瘤，表现为淋巴浆细胞产生单克隆IgM，症状与肿瘤负荷、单克隆IgM数量、理化、免疫学特性相关，亦可长时间无症状。WM主要发生于老年，有家族倾向。Dimopoulos教授在《血液》（Blood）杂志发文，详细介绍了WM的诊断与治疗。
病例岁男性，血沉增高，血清蛋白电泳（SPEP）示单克隆IgM（κ）4.1g/dl。
WM诊断
需要骨髓（BM）活检存在克隆性淋巴浆细胞/淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）浸润和免疫固定电泳检测到单克隆IgM，BM克隆性细胞浸润＜10%时病程较惰性。LPL时，缺少单克隆IgM或非IgM单克隆时不属于WM，但生物学上缺少明显差异；单克隆IgM时，BM缺少LPL组织学改变也不属于WM，是意义不明单克隆丙种球蛋白血症（MGUS）或淋巴结淋巴瘤不伴BM浸润，不符合WM标准者仍需治疗IgM并发症。
80%～95%WM的淋巴浆细胞存在髓系分化初级应答基因体突变（MYD88LP），频度因检测方法和DNA来源（BM、CD19筛选择细胞、石蜡包埋组织、外周血等）而异。MYD88LP有助于鉴别与WM形态相似淋巴瘤或IgM骨髓瘤，但5%～10%WM携带其他MYD88突变或野生型MYD88，IgMMGUS和其他类型淋巴瘤也有MYD88LP。
20%～40%WM的淋巴浆细胞存在C-X-C趋化因子受体4（CXCR4）基因C-末端体突变，与WHIM综合征（CXCR4WHIM）的胚系突变相似，突变可能是截短或移码突变，对临床有不同影响，但无助于诊断。
初始检查
评估贫血和贫血相关疲劳是否源于WM或其他原因（如缺铁）；乳酸脱氢酶（LDH）、血清白蛋白和β2微球蛋白有预后意义；单克隆IgM和其他免疫球蛋白是必检项目，密度法测定比散射比浊法更准确，比较评价治疗反应时应采用同一方法；血清游离轻链多有改变，有助于轻链（AL）淀粉样变的随访；可有肾功能不全；IgM相关高黏滞综合征是症状性WM标志，IgM水平与血清粘度和高粘度症状缺乏线性关系，眼底镜对发现高粘表现可靠。
周围神经病变常见，通常是开始治疗的唯一指征。神经病变通常是感觉性的，对称，由足向上发展，脱髓鞘，缓慢进展，快速进展时应注意其他原因。约50%患者血清中发现高滴度髓鞘相关球蛋白抗体，少见运动性神经病变相关的抗神经节苷M1抗体。神经传导检查可能存在轴突变性或小纤维神经病，还可能存在其他无关原因，尤其老年患者，应咨询神经科。
淀粉样变性可影响肾脏、心脏、肝脏和神经，使WM复杂化，应注意是否为其他原因所致，如老年男性WM只有心脏受累时，应评估ATTRwt。CT或MRI用于评估器官肿大和淋巴结病变，PET不能提供更多信息，但如怀疑转化或存在其他恶性肿瘤，PET/CT可指导对活性最高病变活检。
病例1血红蛋白14.2g/dl，无B症状、脾肿大或淋巴结肿大。BM活检见50%淋巴浆细胞浸润，MYD88LP（+）。
治疗指征
19%～28%WM可持续数年无症状，单克隆IgM水平不是治疗指征，但IgM＞mg/dl时结论不一。根据BM浸润程度、IgM水平、β2微球蛋白和白蛋白可将WM分为3组，无症状至出现症状中位时间1.8年、4.8年和9.3年，无数据支持早期治疗，即使高危进展风险。病例1初始评估无症状，中等进展风险，密切随访。以下为WM治疗指征：反复发热、盗汗、体重减轻、疲劳；高粘滞；淋巴结肿大有症状或最大直径≥5cm；症状性肝大和/或脾大；症状性器官肿大和/或器官组织浸润；WM引起周围神经病变；症状性冷球蛋白血症；症状性冷凝集素性贫血；自身免疫性溶血性贫血和/或血小板减少；WM相关肾病；WM相关淀粉样变性；血红蛋白≤10g/dL；血小板＜×/L。
有症状WM风险评估
IPSSWM预后系统根据年龄、β2微球蛋白、血红蛋白、血小板和IgM水平将患者分为3个预后组，rIPSSWM根据年龄、β2微球蛋白、血清LDH和白蛋白分为5个预后组。年龄在二种评分中都很重要，二种评分均未纳入分子或遗传学特征。WM中del6q常见，但缺少影响预后证据，p53突变/缺失与不良预后相关，但不常见。
WM治疗
需迅速降低IgM时（如高粘度、症状性冷球蛋白血症、冷凝病引起的严重溶血等），血浆置换起效最快，如有冷球蛋白置换时要注意血液加温，2-3次置换后IgM明显下降，但作用短暂。
含利妥昔单抗治疗是最常用全身治疗，利妥昔单抗单药起效慢，延长治疗（8次）有更好活性，治疗中IgM反弹很常见，发生率30%～80%，可加重IgM相关并发症。利妥昔单抗+环磷酰胺+地塞米松方案（DRC，6周期）常用，低毒，治疗反应可延迟数月，CR罕见，IgM反弹常见。苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR，4～6周期）治疗反应率～90%，部分CRs，反应持久，老年患者需减少苯达莫司汀剂量，4周期即可，IgM反弹数据有限。
硼替佐米单独或与利妥昔单抗联合（VR或BDR）对新诊断或复发WM有效，无IgM反弹，迅速降低IgM，单独硼替佐米治疗时骨髓清除可能滞后，硼替佐米皮下和每周注射可减少神经毒性。前瞻性ECWM-1研究正在比较DRC与DRC+硼替佐米；无神经毒性的卡非佐米＋利妥昔单抗研究显示，卡非佐米可能与心脏毒性风险相关；伊沙佐米数据尚不成熟，联合利妥昔单抗和地塞米松治疗疗效与硼替佐米+利妥昔单抗相似。
核苷类似物与利妥昔单抗联合作用显著，但长短期毒性明显，并非初始选择。发生DLBCL转化时，考虑与R-CHOP等强化疗联合，单药氟达拉滨口服比苯丁酸氮芥有效。
伊布替尼是治疗WM最有效单药，但即便联合利妥昔单抗CR亦少见，iNNOVATE研究显示伊布替尼+利妥昔单抗较单独利妥昔单抗可降低80%疾病进展风险。初治患者伊布替尼单药治疗反应率高，CXCR4WHIM患者出现反应较慢。伊布替尼对利妥昔单抗敏感和耐药患者均有治疗作用，II期研究中5年PFS为60%，5年OS为87%，MYD88LP/CXCR4WT患者反应率和PFS均优于MYD88LP/CXCR4WHIM患者，极少数MYD88WT患者反应差、PFS短。iNNOVATE研究中，伊布替尼+利妥昔单抗治疗的CXCR4WHIM患者3年VGPR率较低，PFS较短，MYD88WT患者结果与MYD88LP相似。伊布替尼治疗风险包括房颤、出血、与常用药物相互作用、需持续治疗，“伊布替尼戒断综合征”（20%患者无特殊原因中断伊布替尼时出现B症状和IgM反弹，重新治疗后多数恢复正常并获得IgM治疗反应）。
其他有一定疗效药物包括依维莫司和IMiDs，考虑到现有治疗方案及这些药物毒性，很少用于挽救性治疗。
初始治疗选择
WM可能出现各种症状和并发症，治疗目标是控制症状和减少肿瘤负荷，CR较难实现。肿瘤体积大时，优选快速起效方案BR或伊布替尼/利妥昔单抗；血细胞减少时，硼替佐米/利妥昔单抗±地塞米松或伊布替尼/利妥昔单抗优于BR；高粘滞、严重冷球蛋白血症或冷凝素病时，考虑血浆置换，含硼替佐米方案在利妥昔单抗或伊布替尼之前短期诱导，迅速降低IgM和IgM反弹风险；需快速降低毒性IgM时（如AL淀粉样变、冷球蛋白血症、冷凝素病），BR或BDR是更好选择；因房颤（AF）风险，伊布替尼对心脏淀粉样变患者不可取；不需立即控制疾病者，低毒DRC方案较为安全且成本低，BR作用强，但毒性更大。
并非所有IgM相关神经病患者都需立即治疗，症状轻微且缺少其他治疗指征时可密切随访。需治疗者，利妥昔单抗单药并不是非常有效，并可因IgM反弹加重症状。DRC优于利妥昔单抗单药，BR毒性较大且经验有限，FCR毒性很大，某些IgM相关神经病适合伊布替尼治疗，硼替佐米与神经毒风险相关。Bing-Neel综合征是WM罕见表现，由恶性淋巴浆细胞浸润中枢神经系统所致，治疗包括高剂量甲氨蝶呤，氟达拉滨有治疗作用，伊布替尼和其他BTKis可穿透血脑屏障，有望成为主要治疗选择。
WM无关死亡率非常高，年龄对治疗选择很重要，老年患者尤其要白癜风初期什么症状北京中科医院公益抗白无止境
