一.案例描述
30岁男患，间断反复胸痛6年。
年该患者无明显诱因出现胸痛，且放射至背部、双肩部。经急诊心电图检查，诊断为“急性下壁、右室、后壁心肌梗死”，冠状动脉造影显示右冠状动脉近端完全闭塞，随后右冠状动脉植入支架一枚。
年再发胸痛、胸闷、气短、大汗，经检查诊断为“再发急性下壁心梗”，支架近端处完全闭塞，左前降支向右冠远端发出侧支循环。血栓抽吸后，出院。
年患者第三次急性心梗发作，经检查，右冠状动脉，左前降支均%闭塞，左前降支病变处植入支架。
年患者第四次急性心梗发作，前述症状加重，疼痛剧烈，发作频繁。检查左前降支处再次形成血栓，经血栓抽吸，球囊扩张，成功植入支架一枚后，患者好转出院。所有术后治疗期间，患者均规律服用阿司匹林、氯吡格雷。
患者年最近一次住院相关实验室结果见图1～3。图1患者生化实验检查结果
图2患者APTT实验检查结果
图3患者APTT纠正实验结果患者APTT延长，且纠正试验即刻未纠正至正常范围，血脂正常，6年内却依然频繁心梗发作、发生血栓、支架内血栓，该患易栓的因素可能都是什么，还需要完善哪些实验室检查？患者术后常规口服双联抗血小板药物为何依然无法有效地控制病情？
二.病例解析心肌梗死是由于脆弱的动脉粥样硬化斑块破裂或冠状动脉内皮侵蚀造成的。严重的狭窄(即大于血管直径70%)容易诱发心绞痛；然而，这种狭窄不太容易引起1型心肌梗塞。相比之下，易损斑块往往有30～50%的狭窄，含有更多的炎症细胞，如富含脂质的巨噬细胞。当破裂时，斑块释放其促血栓形成的内容物，导致血小板活化，凝血级联启动，附壁血栓形成，以及下游动脉粥样硬化碎片的栓塞。这种高凝状态可能导致额外的、易损的动脉粥样硬化斑块破裂，因此可能有不止一个罪魁祸首病变。最终结果是心肌细胞坏死，可通过外周血中心肌生物标志物的升高来检测。影响缺血严重程度的因素包括血管是否部分或完全闭塞、闭塞的持续时间、心肌供应的量、侧支的存在以及治疗后再灌注的充分性。
可以看出，心肌梗死发生的一个重要结构性基础就是冠状动脉粥样硬化。案例中的患者有着与多数心肌梗死患者不同的地方：发病时年龄小、发病症状严重且频繁、缺乏常见的致病因素。经过一系列详尽的实验室检查，终于拨开迷雾，探寻到病情真相。
图4年-年患者APTT的实验室结果
案例患者APTT时间常年延长10秒以上（图4所示），血脂正常却频繁形成血栓，反复心梗发作，似乎“有违常理”。
值得注意的是，患者APTT混合纠正试验未纠正到正常范围，提示患者体内可能存在即刻起作用的凝血抑制物。自身抗体和狼疮抗凝物检测结果见图5～7。
图5狼疮抗凝物检测结果
图6自身抗体检测结果
图7患者抗磷脂抗体检测结果
案例患者如此年轻且血脂正常却频繁心梗发作，为了寻找其他易栓因素，我们做了易栓症筛查，发现患者同型半胱氨酸含量远超检测上限（图8），这对患者来说又意味着什么呢？同型半胱氨酸（Hcy）是一种含硫氨基酸，为蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中产生的重要中间产物。正常情况下，Hcy在体内能被分解代谢，浓度维持在较低水平。但由于原发性原因和继发性原因会影响Hcy代谢导致Hcy浓度堆积升高，即高血同型半胱氨酸，简称高同型半胱氨酸血症（HHcy）。HHcy通过破坏血管内皮、激活血小板、激活凝血系统、抑制蛋白C等抗凝血物质的活性等机制导致血栓形成，会大幅增加冠心病、外周血管疾病及脑血管疾病的发病风险。
图8患者同型半胱氨酸的检验结果综上临床表现与实验室检测结果，患者患有一种全身性自身免疫性疾病—抗磷脂综合征（AntiphospholipidSyndromeAPS）且伴有HHcy。APS以反复动脉或者静脉血栓、病态妊娠和抗磷脂抗体（APL）持续阳性为临床表现。通常与其他系统性自身免疫性疾病有关，如系统性红斑狼疮(SLE)。
HHcy在APS患者中较常见，可能导致严重的重大血栓形成。APS患者血浆同型半胱氨酸水平可能影响首次发病年龄和发病次数。很显然，案例患者Hcy水平很高，因此发病年龄小，发病次数频繁，便也得到了印证。
抗磷脂抗体造成机体的病理生理过程如图9所示
图9抗磷脂抗体介导的临床问题的发病机制概述
在图A中，抗磷脂抗体由B细胞产生；与阴离子表面的结合将封闭的非免疫原性β2糖蛋白I(β2GPI)转化为开放的免疫原性β2GPI。在图B(左)中，抗磷脂抗体与免疫原性β2GPI结合，导致内皮细胞、补体、血小板、中性粒细胞和单核细胞活化(包括中性粒细胞胞外捕网的释放[NetOs])。在B图(中)中，抗磷脂抗体促进凝块形成，在B图(右)中，抗磷脂抗体干扰滋养层和蜕膜细胞。C组和D组显示，基于多个不互相排斥的机制，抗磷脂抗体导致炎症、血管病变、血栓形成和妊娠并发症。
抗磷脂综合征的主要临床症状如表1所示
表1抗磷脂综合征的主要临床症状
除了表格上述临床表现，未包括在新修订札幌分类标准内的APS主要临床症状如下：
1.血液学
血小板减少症
常见：轻度（血小板计数，50-×/L），无症状。
不常见:重度（血小板计数，20×/L），伴或不伴血栓性微血管病。（本案例患者血小板如图10所示）
图10患者重度缺乏的血小板
溶血性贫血
无裂红细胞，提示免疫介导性溶血性贫血。
伴有裂红细胞，提示血栓性微血管病。
2.肾脏
急性血栓性微血管病。
慢性血管闭塞性病变（皮质缺血或梗塞伴动脉硬化、小动脉硬化、动脉纤维内膜增生、肾小球缺血、间质纤维化、管状甲状腺化、管状萎缩、有或无再通的有组织血栓或这些损伤的组合）。
3.心脏
瓣膜赘生物或增厚。
4.神经内科学
认知功能障碍（在没有中风的前提下）。大脑白质变化。
5.皮肤病学
慢性皮肤溃疡。
APS患者发生心肌梗死的风险相当高，心肌梗死可能是该病的首发表现。APS中的心肌梗死具有特定的临床特征，包括发病年龄相对较年轻，无性别优势，通常冠状动脉正常，无动脉粥样硬化征象，血栓事件复发的风险较高。急性心肌梗死患者的治疗往往具有复杂性，支架血栓形成等不良事件较非急性心肌梗死患者更常见，特点见图11。
图11APS患者心肌梗死的特点
急性冠脉综合征（ACS）发病时体内大量血小板激活，处于高凝状态，阿司匹林单药可能是不够的，随着P2Y12抑制剂的问世，阿司匹林联合氯吡格雷的双抗治疗时代来临。现如今双联抗血小板已成为急性冠脉综合征（ACS）患者治疗的金标准，中国和欧美指南均推荐ACS患者无论采用何种治疗，都应进行以阿司匹林为基础的双抗治疗，时长至少12个月。
案例患者在几次发病后均进行了标准的双联抗血小板治疗，并且对治疗指标进行了监测。图12是《血小板功能检测在急性冠脉综合征患者抗血小板治疗中的应用专家共识》推荐的治疗范围。患者监测指标如下图13～14所示。
图12常用抗血小板药物及监测指标
图13血小板聚集功能试验结果
图14血栓弹力图试验结果
患者血小板聚集功能和血栓弹力图监测指标结果（图13所示）证明双联抗血小板药物已经发挥其应有的作用。抗血小板药物监测指标均已达标，患者的病情仍然无法得到有效控制，且支架处不断形成新的血栓，这又是为什么呢？
对于抗磷脂抗体阳性伴有血栓患者宜进行抗凝治疗，华法林是常规推荐的抗凝药，实验室监测INR范围为2～3才能有效地抑制复发性血栓形成。该患者后期才发现体内含有狼疮抗凝物并确诊APS，之前并未长期规范地使用华法林抗凝治疗，可能是导致6年间频繁发生血栓、心肌梗死的原因之一。
该患常规服用2.5～3mg推荐剂量的华法林后INR为1.0左右，并未达标，为什么？
如何确定华法林的用量，一直以来是安全合理使用华法林的重点和难点。缩短调整周期，避免或减少出血、栓塞等严重并发症也都是不得不考虑的环节。
FDA推荐药物遗传学检测指导华法林用量如图15所示。
图15华法林（FDA）推荐用量
建议患者检测经过基因检测（如表2所示），患者华法林推荐剂量为3～5mg，正是因为患者之前华法林用量不够，才导致INR不达标。
表2华法林用药基因检测报告
三．案例结局患者在使用阿司匹林、氯吡格雷双抗血小板的基础之上，每日5mg的华法林，甚至7mg，才尽力将INR调整到1.71。虽然未能到达理想水平，也是在自身条件允许范围内的最好结果。同时，为了治疗高同型半胱氨酸血症，建议患者增加服用B族维生素（维生素B6、B12、叶酸），以求降低Hcy至正常水平。
四．案例随访结果目前该患状况良好，并未再新发心肌梗死。
参考文献：1.血小板功能检测在急性冠脉综合征患者抗血小板治疗中的应用专家共识.中华医学杂志，,98(22)：-.
2.JohnsonJA,CaudleKE,GongL,etal.ClinicalPharmacogeneticsImplementationConsortium(CPIC)guidelineforpharmacogenetics-guidedwarfarindosing:update.ClinPharmacolTher,,:-.
3.华法林抗凝治疗的中国专家共识.中华内科杂志，,52(1)：76-82.
4.抗磷脂综合征诊断和治疗指南.中华风湿病学杂志，,15(6)：-.
审稿：宋鉴清-中国医院
编辑：Jesse
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