疾病概述
孟德尔遗传分枝杆菌易感病（Mendeliansusceptibilitytomycobacterialdisease，MSMD）是一组罕见的先天性免疫缺陷病，主要易感卡介苗（BCG）、非结核分枝杆菌（NTM）等低致病分枝杆菌，也易感非伤寒沙门菌和毒力强的结核杆菌。自年首次发现IFNGR1为MSMD的致病基因以来，其后又发现IL12RB1,IFNGR2,IL12B,STAT1,IRF8,ISG15等常染色体致病基因和X连锁的致病基因CYBB和NEMO共9个基因。这些基因均位于与IFN-γ的产生和应答相关的功能轴上，且由于这些基因具有高度异质性，又分为不同的遗传型，故MSMD的患儿临床表型多样，重者可于新生儿期即患致命性感染，轻者可无症状，诊断较为困难。图片来源于网络临床表现
IL-12R1缺陷类型是MSMD中最常见的一种，易感染分枝杆菌和沙门菌。有人指出，此类发生卡介菌播散及沙门菌或非沙门菌的全身系统感染发病率低，不足40％，且接种卡介苗成功后可产生保护作用，其他细菌感染并不多见。
IFN-γR1缺陷的表型和基因型关系密切，IFN-γR1完全缺失的患儿感染发生早，接种卡介苗后全身播散严重（肺，浅表及纵隔淋巴结，甚至脑），患儿平均发病年龄为3.1岁，22例已报道的患者中仅有４例活到12岁。环境分枝杆菌感染如偶发分枝杆菌、龟分枝杆菌、耻垢分枝杆菌、瘰疬分枝杆菌等均有相关报道。沙门菌感染仅报道，多个系统均可累及，皮肤表面易出现麻风样结节。
几乎所有IL-12B缺陷患儿接种卡介苗后均发生全身播散，肺及淋巴系统受累多见，临床表现重，半数以上患儿易合并沙门菌感染，预后极差。
IFN-γR2突变较罕见，感染发生早，全身系统累积不明显，多为多发的肉芽肿样改变。
NEMO为X连锁的隐性遗传，是最罕见的MSMD类型，极大部分为男性患儿。
卡介菌播散后常合并其他环境分枝杆菌，如鸟胞分枝杆菌复合群和荚膜细菌感染；部分患儿临床症状不典型，表现为长期发热、纳差、体质量下降、疲乏虚弱、易合并机会性感染；体征为局部溃疡长期不愈，全身或局部淋巴结肿大、破溃不愈，肝、脾肿大，肺、皮肤软组织及骨骼有结核病变。国内播散型卡介菌病临床诊断标准：患儿接种卡介苗后，根据胸部、骨骼影像和腹部Ｂ型超声特征，或皮肤、肺部活组织检查病理抗酸染色结果，或痰或胃液涂片抗酸染色结果，或结核分枝杆菌复合群（MTB）培养结果，存在包括肺和纵隔淋巴结、腹腔淋巴结、皮肤软组织、肝、脾、肾、骨骼、睾丸、脑及脑膜等至少一处的远部位结核感染的证据；同时满足病原学诊断标准，对局部和播散部位标本中培养到的MTB进行分子技术检测，PCR扩增RD1区缺失或基因测序pncA缺失，证实全身播散病灶为卡介菌感染所致。
发病机制
IFN-γ信号在针对分枝杆菌的天然免疫中起重要作用。分枝杆菌感染后，抗原呈递细胞上的模式识别受体识别分枝杆菌的不同分子，产生IL-23（IL-12p40和IL-23p19）和IL-18。IL-23和IL-l8与自然杀伤（NK）细胞上的受体结合，活化IFN-γ产生。IFN-γ与巨噬细胞和树突状细胞上的受体结合，导致细胞因子IL-12（IL-12p40和IL-12p35）和抗微生物机制中各种分子的转录。在感染后期阶段，IFN-γ主要由抗原呈递细胞产生的IL-12刺激辅助性T细胞1(Th1细胞)产生。IL-12通过IL-12受体（由IL-12β1和IL-12β2组成的异源二聚体），刺激T淋巴细胞和NK细胞IFN-γ产生。IL-12β1与Tyk2结合，IL-12β2与Jak2结合。复合物的活化促进STAT4磷酸化，同源二聚体化，移入细胞核诱导IFN-γ产生。IFNGR由IFNGR1和IFNGR2组成，前者是配体结合链，后者是信号转导链。IFNGR1和IFNGR2一直与Jakl和Jak2有关。Jaks相互磷酸化导致IFN-γ胞内区酪氨酸磷酸化。酪氨酸是STAT1锚位。Jaks介导STAT1酪氨酸和酪氨酸磷酸化，导致磷酸化的STAT1分子同源二聚体化。这些磷酸化STAT1分子形成复合物，被称为γ-活化因子（GAF），移入细胞核，与各种基因的启动子结合活化转录。GAF结合的启动子区被称为IFN一γ活化位点（GAS），包括回文一致序列TITCCNGG，活化的基因包括、CXCLll、FCGR1A及各种IRFs。
MSMD属于血细胞的内在异常，因为分枝杆菌病在鼠和人类可通过干细胞移植治愈。在分枝杆菌感染过程中，不清楚是否需要IFN-γ来活化T淋巴细胞或巨噬细胞，是否IFN-γ对T淋巴细胞的活化间接导致巨噬细胞活化。这些患者具有巨噬细胞内属性的大部分病原提示人类IFN-γ更主要作为巨噬细胞活化因子而非抗病毒干扰素。人类IL-12由巨噬细胞分泌，是IFN一的重要诱导因子，由于I-12p40或IL-12R缺陷MSMD患者NK细胞和T淋巴细胞基本不产生IFN-γ，在此过程中产生IL-12的巨噬细胞的特性不清楚，尽管伴常染色体显性遗传(AD)缺陷的MSMD患者缺乏产生IL-12的白细胞亚群及CD1C＋CD11C＋树突状细胞。在此过程中，控制微生物诱导的巨噬细胞IL-12产生的基因尚不清楚。然而，T淋巴细胞依赖的、CD40依赖的IL-12的诱导至关重要，由于NEMO突变的MSMD患者该通路被打断，而大部分其他NF-KB通路是完整的。在巨噬细胞内，IFN-γ控制自发的和诱导的广泛基因表达。IFN-γ靶基因，一定是STAT1依赖的，因为不同的STAT1杂合突变与IFN-γ反应受损而非缺失和MSMD有关。STAT1也是IFN-α/β反应所需要的。
诊断治疗
诊断：
1.实验室检查：长期发热可表现为血常规异常，以中性粒细胞升高为主，Hb可降低；C反应蛋白升高；接种部位或同侧肿大淋巴结穿刺或活组织抗酸涂片及培养阳性，发生肺、肾、骨髓等远处播散者，体液及骨髓抗酸涂片及培养阳性，有条件者进行菌型鉴定可证明为牛型分枝杆菌。PPD可表现为强阳性，由于卡介菌RD1基因的缺失，结核分枝杆菌Ｔ细胞斑点试验常呈阴性。
2.影像学检查：合并肺部播散者，胸部CT示肺部炎性反应，厚壁空洞形成，纵隔和腋下淋巴结肿大或钙化影，或呈斑片状阴影、多发结节影、粟粒状结节影及胸腔积液；超声检查示，浅表淋巴结肿大，肝、脾肿大。
3.病理切片检查：免疫功能测定正常者，可见典型的干酪样坏死，上皮样细胞及朗汉斯巨细胞组成的结核样肉芽肿，周围有淋巴细胞浸润；免疫功能缺陷者没有典型的结核样肉芽肿病变，而表现为化脓性肉芽肿病变。病变组织或脑脊液中可找到大量抗酸杆菌。
4.基因检测是明确MSMD的金标准：一般根据患儿的临床表现及常规的免疫学筛查试验（如细胞免疫、体液免疫、中性粒细胞呼吸爆发试验及CD18检测）排除常见的原发性免疫缺陷。实时定量反转录PCR在mRNA水平检测IL12/23-γ干扰素通路的完整性，是一种有效筛查MSMD的手段，通过PCR进行基因测序，IL-12β1、IRN-GR1基因突变是最常见的形式，一般首先筛查这两种基因。但由于MSMD发病机制复杂、涉及的分子多、费用较高，并且国内缺乏有效的筛查手段，大多数患儿未明确诊断时已死亡。未来全部外显子或全部基因组测序可为MSMD的诊断提供帮助。
治疗
免疫缺陷主要是影响机体的造血功能和免疫系统，骨髓移植和基因治疗将是主要治疗方法。
案例分享
患儿男，年6月出生，因“机会性真菌感染，马尔尼菲篮状菌感染，非结核分歧杆菌，先天性免疫缺陷，(MSMD)，高IgE,高IgM综合征。”入院。临床重点
