遗传性高胆红素血症又称体质性黄疸，是由于遗传缺陷致肝细胞对胆红素摄取，转运、结合或排泌障碍而引起黄疸升高的一组疾病。临床上可表现为高间接胆红素血症及高直接胆红素血症。
间接胆红素升高是由于胆红素的产生过度（例如溶血）、肝重吸收减少或肝结合能力下降所致。间接胆红素升高最常见的原因包括Gilbert综合征、Crigler-Najjar综合征等。
直接胆红素升高通常意味着肝实质损伤或胆汁淤积导致胆红素进入胆管，以及胆红素从肝细胞进入血液循环减少。常见原因包括Dubin-Johnson综合征、Rotor综合征和良性家族性肝内胆汁淤积症。
先天性高胆红素血症是一类重要的胆红素代谢异常遗传病，临床上并不罕见，但其表现不典型，主要诊断思路是排除性诊断，基因检测有助于确诊。
临床诊断实例临床信息：女，眼黄尿黄10年余，外院检查肝功提示间接胆红素升高为主。
检测项目：金准Focus-肝病（panel）
基因结果：
结果解读：
1）G6PDc.95AG（p.H32R）
受检者在G6PD基因外显子区域发现存在一个杂合变异位点，c.95AG（p.H32R），已有文献报道（PMID：；；等），ACMG致病性评级为Pathogenic（PS3+PS4+PM2+PM5）。
遗传性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症俗称蚕豆病，为X连锁不完全显性遗传，酶缺乏的表现度不一，女性杂合子多见平时不发病，无自觉症状，部分患者可表现为慢性溶血性贫血症状，慢性溶血可导致间接胆红素升高。
受检者G6PD基因c.95AG(p.H32R)杂合变异
2）SLCO1B1和SLCO1B3双基因
受检者在SLCO1B1基因外显子区域发现存在一个纯合变异位点，c.CT（p.R*），HGMD报道为功能多态性相关（PMID：，等），ACMG致病性评级为VUS；同时分析SLCO1B3基因，未发现疑似致病性点变异，查看bam图，SLCO1B3基因6号外显子侧翼内含子区域存在纯合缺失变异，未见文献报道，尚不确定其致病性（可以通过mRNA进一步确认），如果致病，则符合SLCO1B1/SLCO1B3双基因隐性遗传致病机制。
受检者SLCO1B1基因c.CT(p.R*)纯合变异
受检者SLCO1B3基因6号外显子侧翼
内含子区纯合缺失bam图
Rotor综合征又名先天性非溶血性黄疸直接Ⅱ型，由于SLCO1B1/SLCO1B3双等位基因变异，导致有机阴离子转运多肽（OATP1B）功能缺陷，从而引起肝细胞对胆红素和有机阴离子摄取、储存和排泄障碍，造成血清内直接胆红素和间接胆红素均增高，但以直接胆红素升高为主。
此处有疑问：根据先天性高胆红素血症诊断思路图，该患者外院肝功提示以间接胆红素升高为主，是由G6PD基因变异导致？或者G6PD基因变异与SLCO1B1/SLCO1B3双等位基因变异，双病因但G6PD基因变异表型“占了上风”导致？
带着疑虑与临床医生沟通，后续反馈：受检者又经几次肝功检测，结果均是“胆红素升高，以直接胆红素升高为主”；详细询问家族史，受检者哥哥临床症状相同“以直接胆红素升高为主”，临床更符合Rotor综合征。
讨论分析：该受检者，女性，可能存在Rotor综合征和G6PD缺乏症双病因，均可导致高胆红素血症。Rotor综合征是良性疾病，不会发展为肝纤维化与肝硬化，一般不需要治疗。G6PD缺乏症变异型很多，临床表现差异极大，轻型者可无任何症状，重型者可表现为先天性非球形红细胞溶血性。一般多表现为服用引起溶血的药物、蚕豆或在感染后诱发急性溶血，重者可危及生命。本病防治的关键在于预防，确诊患者需要严格遵照健康处方的注意事项，避免接触氧化性物质（如蚕豆、氧化性药物等），以免诱发血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血反应。
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