华氏巨球蛋白血症（WM）是淋巴浆细胞淋巴瘤，骨髓由产生IgM的淋巴浆细胞浸润。华氏巨球蛋白血症国际工作组第2次会议（IWWM-2）确立了WM的临床病理诊断标准及开始治疗的适应证。第8次IWWM共识委员会对有症状未治疗过的和既往接受过治疗的WM患者治疗推荐进行了更新（表1和2）。由法国Leblond教授执笔，发表在BLOOD杂志上。
表1有症状未治疗过WM患者的治疗更新
表2有症状且治疗过WM患者的治疗更新
适应证不是所有WM患者都需要立即治疗，治疗标准包括IgM相关并发症和/肿瘤侵犯骨髓相关症状如全血细胞减少、躯体症状和髓外大包块；有些症状如有症状的高粘血症、中至重度溶血性贫血和有症状的冷球蛋白血症需要紧急治疗；不满足上述标准、只有实验室指标显示疾病进展或轻度脾和淋巴结增大但无不适感的患者推荐密切观察。
治疗选择由于WM少见，因此治疗选择证据并不充分。
1.单克隆抗体
（1）利妥昔单抗
利妥昔单抗治疗WM应用广泛，抗CD20单抗单药或联合化疗对多数WM是标准治疗。共有二种治疗方法：标准治疗是每周一次输注mg/m2共4周；另一种扩大治疗是有反应患者在12～16周再接受4次每周一次的治疗。标准治疗总反应率（ORRs）30%～60%，反应持续时间（DOR）8～11个月，而扩大治疗的ORR35%～45%，DOR超过16～29个月。
利妥昔单抗耐受性良好，不过50%患者血清IgM水平可短暂增加（IgM复燃），IgM复燃最常发生于治疗第一个月，可持续几个月。这种现象不增加治疗失败风险，但应小心不要误把IgM复燃当成缺乏治疗反应或疾病进展。
对基线IgM水平很高的患者，IgM复燃导致高粘血症相关并发症。IgM≥40g/L时应接受预防性血浆置换或是最初1～2个疗程的全身治疗中暂不使用利妥昔单抗，直至IgM降至安全水平。利妥昔单抗治疗还会发生迟发中性粒细胞减少（LON），多数发生在与化疗联合时。
（2）奥法木单抗
奥法木单抗是全人源化CD20单抗，与利妥昔单抗靶向不同表位。Furman的研究中奥法木单抗第1周mg，第2～4周时或是mg/周（低剂量）或是mg/周（高剂量）。16周时疾病稳定或是微小治疗反应患者重新接受一个治疗周期，即第1周mg，第2～5周时mg/周。
ORR为59%，在未接受过利妥昔单抗治疗、IgM＜40g/L且接受低剂量治疗的患者中ORR更高，对利妥昔单抗不耐受的患者，奥法木单抗是替代治疗选择。
2.利妥昔单抗与其它药物联合
利妥昔单抗具有治疗活性且无骨髓抑制，它与各种药物联合治疗WM的研究很多，化疗的选择依赖并发症、对疾病控制速度的要求以及疾病的表现等有关。
（1）利妥昔单抗与烷化剂
利妥昔单抗+地塞米松+环磷酰胺用于治疗WM患者，ORR为83%，2年无进展生存（PFS）67%，中位治疗反应时间4.1个月，因此需要快速控制疾病时此治疗不适合。
近期更新的数据显示治疗失败时间35个月，大部分复发患者对含利妥昔单抗的治疗仍敏感，长期毒性不显著。中位随访8年时，32%的死亡与WM有关，低、中或高危疾病的8年总生存（OS）分别为%、55%和27%。
（2）利妥昔单抗与嘌呤类似物
利妥昔单抗+氟达拉滨±环磷酰胺作为初始治疗有效，作为挽救性治疗其中位PFS超过50个月。但由于长时间的全血细胞减少和继发恶性肿瘤风险，不推荐用作一线治疗，但可用于高风险复发的患者。
（3）利妥昔单抗与苯达莫司汀
利妥昔单抗+苯达莫司汀（Benda-R）的疗效堪比利妥昔单抗+环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+强的松（R-CHOP）。患者接受6周期苯达莫司汀90mg/m2第1～2天，利妥昔单抗mg/m2第1天，4周一周期。二组ORR相似，但Benda-R组的PFS更长，且耐受性更好。
另有复发难治WM患者接受苯达莫司汀单药或与CD20单抗联合治疗，ORR为83%，中位PFS13个月。治疗耐受性好，但既往接受过嘌呤类似物治疗患者的骨髓抑制时间较长。
另有回顾性研究显示接受Benda-R治疗的WM患者，苯达莫司汀50-90mg/m2第1～2天，利妥昔单抗第1天，ORR为80%，主要毒性为中性粒细胞减少，中位随访9个月仍未达中位PFS，治疗有反应患者中位血清异常蛋白减少50%的时间为3个月，未发生IgM复燃现象，66%的患者完成治疗计划，10名患者因毒性停止治疗。
（4）利妥昔单抗与硼替佐米
WMCTG研究了硼替佐米+地塞米松+利妥昔单抗方案，硼替佐米1.3mg/m2，地塞米松40mg，第1、4、8、11，利妥昔单抗mg/m2第11天，共4周期作为诱导治疗，然后4周期作为维持治疗。ORR为96%，中位治疗反应时间1.4个月，60%患者4周期后因外周神经病停止治疗，中位PFS为66个月。
硼替佐米1.6mg/m2每周一次，4周一疗程，利妥昔单抗mg/m2每周期一次的方案也用于治疗WM，88%患者获得治疗反应，1年无事件生存79%，神经并发症少，12%患者出现3～4级中性粒细胞减少。
Dimopoulos研究中也采用硼替佐米+地塞米松+利妥昔单抗方案，为避免IgM复燃，第1周期未加入利妥昔单抗，在第2～5周期中加入，46%患者发生外周神经病，最少随访32个月，中位PFS为42个月，PR患者的3年DOR为70%，3年生存81%。
IWWM委员会注意到硼替佐米的神经毒性尤为突出，可能与IgM相关神经病或年龄相关并发症有关，每周皮下使用可能会减少硼替佐米神经毒性的发生频率和严重性。硼替佐米对干细胞没有毒性作用，长期随访多发性骨髓瘤（MM）患者未显示继发肿瘤风险，强烈推荐治疗时预防带状疱疹。
（5）利妥昔单抗与卡非佐米
卡非佐米是二代蛋白酶体抑制剂，MM患者中神经毒性风险低。卡非佐米+利妥昔单抗+地塞米松治疗初治WM患者，ORR为87%，MYD88或CXCR4突变对结果无影响，无≥3级神经毒性发生，中位随访15.4个月，65%患者处于无进展状态。卡非佐米治疗WM属超说明书用药，目前只有美国能获取该药。
（6）利妥昔单抗维持治疗
一项回顾性研究显示利妥昔单抗维持治疗能增加PFS和OS，不过增加鼻窦旁支气管综合征发生率。目前行德国的MAINTAIN研究正在进行，拟评估利妥昔维持2年的作用。
3.干细胞移植
干细胞移植（SCT）是WM的挽救性治疗，特别是年轻多次复发或原发耐药的患者。EBMTR研究显示SCT的5年OS为69%，PFS为49%，复发率47%，非复发死亡率5.6%，CR1、PR1时接受ASCT患者复发率明显降低，并有明显的无病生存和OS获益。
新药1.免疫调节剂
RV-WM-研究中雷那度胺15mg治疗既往接受过治疗的WM患者，结果显示单药雷那度胺的ORR为29%，治疗反应发生在第9～12个周期时，可发生IgM复燃。中位随访36个月，中位进展时间16个月，5年OS为91%，最常见副作用为贫血和中性粒细胞减少。
泊马度胺+地塞米松+利妥昔单抗也用于以往接受过治疗WM患者的治疗，43%的患者出现治疗反应，中位反应时间2.1个月，可发生IgM复燃，中位反应持续时间15.1个月。
2.mTOR抑制剂
一项Ⅱ期研究中采用依维莫司治疗60例复发难治WM患者，PR率50%，微小反应率23%，中位治疗反应时间2个月，中位PFS为21个月，毒性主要为血液学反应和肺毒性。既往未治疗有症状WM患者，依维莫司的ORR为72%，血清IgM和BM不一致很常见，常会影响治疗评估。口腔溃疡是最常见毒性，地塞米松漱口有预防作用。
一项1/2研究中采用依维莫司联合利妥昔单抗±硼替佐米治疗WM，反应率89%，中位PFS为21个月。依维莫司治疗WM属超说明书用药。
3.BCR途径抑制剂
依鲁替尼是BTK抑制剂，对慢性淋巴细胞白血病（CLL）和套细胞淋巴瘤高危患者有效，因BTK可由突变的MYD88活化，故依鲁替尼治疗WM有其合理性。
Treon采用依鲁替尼治疗有症状的既往接受过治疗的WM患者，中位治疗反应时间4周，ORR为91%，预估2年PFS为69%，OS为95%。治疗相关毒性包括中性粒细胞减少和血小板减少、鼻衄、房颤等。另有其它研究不但证实了依鲁替尼的有效性，而且证实治疗反应持续时间很长。
依鲁替尼治疗WM的耐受性良好，脱靶作用主要表现为出血并发症，对同时需要抗凝治疗或抑制血小板功能治疗的患者可能会增加出血风险，应注意。因WM患者可能还会出现vWD，因此委员会推荐有出血病史患者治疗前应检查vWD活性；如果要进行手术则依鲁替尼应术前术后分别停药3～7天。
另一个脱靶作用是房颤风险，患者既往有房颤病史出现房颤发作时间短，几乎所有发生房颤的患者都可在心脏干预后或药物减量后继续治疗。对已有房颤需要抗凝治疗者，应考虑其它药物治疗。依鲁替尼能产生轻度QT间期缩短，机制不清，临床医师应根据风险来决定是否继续治疗。其它BTK抑制剂还包括CC-、ONO-、ACP-和BGB-。
MYD88和CXCR4突变对依鲁替尼的ORRs和治疗反应影响很大，MYD88野生型WM的依鲁替尼ORR低，不会出现主要治疗反应，CXCR4突变也会降低依鲁替尼ORRs和主要治疗反应率，并延迟治疗反应出现时间。委员会推荐拟进行依鲁替尼治疗时应检测MYD88，并应对MYD88和CXCR4突变进一步研究。
未来的治疗选择1.哪些针对有症状WM患者一线治疗的临床试验应优先进行？
一线治疗的选择很多：化学免疫治疗、CD20单抗与蛋白酶体抑制剂联合。一线治疗的目的是高反应率、延长PFS。委员会认为无传统化疗药物的新药治疗WM的相关临床试验应当优先进行；此外依鲁替尼已获批一线治疗，因此需要进一步评估其在初治患者中的有效性和耐受性。
2.哪些针对有症状WM患者挽救性治疗的临床试验应优先进行？
委员会认为BCR抑制剂与新药联合治疗复发难治患者的临床试验应当优先进行。BCR抑制剂与蛋白酶体抑制剂联合可能会通过影响MYD88的相关途径而克服耐药。Obinutuzumab对CLL和滤泡淋巴瘤有效，也是治疗WM的重点考虑药物。CXCR4拮抗剂可能对CXCR4突变的WM有治疗活性。
总结1.利妥昔单抗单药可用于治疗继发WM的免疫性疾病，或是不能耐受免疫化学治疗的患者；
2.高IgM患者应避免使用利妥昔单抗或应进行预防性血浆置换，以免因IgM复燃出现有症状的高粘血症；
3.免疫化学治疗能产生持续治疗反应，适合多数患者；
4.BTK抑制剂获批代表新的有效的治疗选择，其它BCR抑制剂、二代蛋白酶体抑制剂和mTOR抑制剂很有前景；
5.多数WM患者如果有条件都应积极参加临床研究。
编辑：张跃奇
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