糖皮质激素（GC）发展历程：年分离出天然激素，15年后应用于临床。
GC分为长\中\短效三类,有效性逐步递减：地塞米松（长效）＞甲泼尼松龙（中效）＞氢化可的松（短效）。
依据7.5mg/30mg/mg/mg四个等级将激素剂量分为五个等级。依据5天/1个月/3个月将激素疗程分为五个疗程。
长期服用时应避免突然停药以避免停药反应和反跳现象，减量应遵循“先快后慢”的原则。
不同的患者类型服药方式和相关处理不同。
激素使用与免疫疗效
CSCO毒性可分为G1-G4四个等级，G1无需停药，G2需暂停免疫治疗，G3需讨论继续使用的必要性，G4需永久停药。
在接受免疫治疗期间给予激素治疗会影响患者的生存获益，非癌症原因应用激素对生存获益影响较小。因此，免疫单药治疗前，如果没有激素使用指征，避免使用糖皮质激素。免疫联合需要预处理的化疗（如紫杉醇、培美曲塞等）时，可使用糖皮质激素。
糖皮质激素相关概述
糖皮质激素（GC）的发展：年分离出天然激素，15年后应用于临床。
糖皮质激素的分子机制包括基因组效应和非基因组效应。
GC分为长\中\短效三类。
可的松和氢化可的松的结构。
可的松和氢化可的松的药代动力学和药效学。
泼尼松和泼尼松龙（强的松龙）的结构。
泼尼松和泼尼松龙的药代动力学和药效学。
甲泼尼松龙（甲强龙）的结构。
地塞米松的结构。
总结：中、长效激素的特点。
激素使用与免疫疗效
小剂量：相当于泼尼松每日7.5mg以下。激素占据糖皮质激素受体的50%以下，完全通过基因效应发挥作用而不良反应趋近于0，多用于自身免疫性疾病、器官移植的维持治疗或肾上腺皮质功能减退的替代疗法。
中剂量：相当于泼尼松7.5mg-30mg/日。激素占据糖皮质激素受体的50~%，基因效应呈显著的剂量依赖性，不良反应也随剂量的增长而加大。大多数自身免疫性疾病血液病和过敏性疾病的起始治疗剂量都会选择中剂量
大剂量：相当于泼尼松30-mg/日。由于激素受体的饱和度增加，剂量依赖性越来越小，当达到mg/日时几乎全部受体都被结合，糖皮质激素的基因效应达到最大值但最大剂量应用激素不良反应严重，不能长期使用。重症自身免疫性疾病急性重症感染、肾上腺危象、急性过敏反应和器官移植起始剂量，常常中、短期应用大剂量激素
超大剂量：相当于泼尼松＞mg/日。激素与激素受体完全结合。增加剂量后通过非基效应增加疗效。因为对血糖、血压等生理指标影响巨大，只能短期应用
冲击剂量：相当于泼尼松mg/日.一般静脉给药，多为甲基泼尼松龙1g/日，连用3-5天后减量至1mg/(kg.日），非基因效应可能起更大作用，应特别注意避免引起感染、高血压、高血糖和肌炎等不良反应。
1.比如爆发性感染、过敏性休克、严重哮喘持续状态、过敏性喉头水肿、狼疮性脑病、重症大疱性皮肤病、重症药疹、急进性肾炎等。
2.适用于感染或变态反应类疾病，如结核性脑膜炎及胸膜炎、剥脱性皮炎或器官移植急性排斥反应等。
3.适用于病程较长且多器官受累性疾病，如:风湿热等。
4.适用于器官移植后排斥反应的预防和治疗及反复发作、多器官受累的慢性自身疾病，比如系统性红斑狼疮、溶血性贫血、系统性血管炎、结节病、大疱性皮肤病等
5.适用于原发性或继发性慢性肾上腺皮质功能减退症，并于各种应激情况下适当增加剂量。
不同疾病应用激素治疗的目的不同所以疗程不同，原则上时间愈短愈好；
小剂量激素治疗的剂量与糖皮质激素的生理分泌量接近，且完全通过基因效应发挥作用而不良反应最小，因此可以长期维持治疗；
中、大剂量的疗程一般不超过4-6周；
超大剂量的疗程多在1周左右；
冲击治疗为3-5天，随后逐渐递减激素用量，直至小剂量维持或停药。
由于接受免疫治疗过程中可能会不可避免的使用激素，那么在免疫前和免疫中使用激素以及使用激素的剂量会对免疫治疗疗效有什么影响？
其实这是我，也可能是大家比较关心的问题，那么我们来看一下近几年的一些相关研究，可能会解答我们其中的一些疑惑。
①下面这篇是年发表在ESMO上一篇相关报道，该研究回顾了年到年期间有66例接受PD-1抑制剂的非小细胞肺癌患者在基线时接受过激素的治疗，主要是因为脑转移和呼吸困难。
以20mg为分界点进行疗效的分析，发现大于20mg,无论是mPFS还是mOS都要明显短于小于20mg，因此得出的基线使用大于20mg激素会影响pd-1抑制抑制治疗的疗效，这篇报道没有说基线使用多长时间的激素，以及在接受免疫治疗后是否使用，该报道没有提到。
②接下来这篇报道，大家应该比较熟悉，这是发表在JCO杂志上的一篇回顾性研究，这篇研究纳入了两个癌症中心的例患者接受免疫单药治疗，其中有90例患者在治疗之处每天使用大于10mg的激素，那么这个研究是以基线使用激素量10mg为分界点。
我们先来看一下这连个队列的结果，在MSKCC队列接受量大于10mg与小于10mg的激素的缓解率分别为6%vs19%，在GRCC队列两组的缓解率分别为8%和18%，我们也可以看到两个对列的无进展生存和总生存在大于10mg这组患者的生存期要低于小于10mg这一组。
那么接下来我们看一下这两个队列合在一起的一个结果，发现激素大于等于10mg的跟之前分开的结果一直，降低ORR，缩短了PFS和OS，那么从成这个多边分析中也可以看到PS评分和脑转移也会硬性患者的长期获益，因此我们看一下这个研究的基线水平。
从这个基线水平来看，大于等于10mg组的患者PS评分差和脑转移的患者占比比较高，那么问题来了是激素影响了患者的生存还是ps评分和脑转移影响了患者的生存。
④在年JCO上发表的杂志回到了这个问题，下面我们来看一下这个研究。
这个研究纳入例患者，分为强的松0-10mg组合例患者和强的松大于等于10mg组93例，对于≥10mg组有进一步分为了癌症相关激素应用组和非癌症激素应用组，癌症相关激素应用包括（呼吸困难、脑转移、骨转移等），非癌症相关激素应用包括（放射性肺炎、慢阻肺、干燥综合症等）。
接下来看一下这个研究中的基线水平，发现在强的松当量≥10mg组的ps评分差，脑转移比例高，这个可能是导致这部分患者的预后不好的原因，糖皮质激素可能是被冤枉了，接下来我们看一下这个研究的结果。
≥10mg组的非癌症应用激素组的有效率与小于10mg组的有效率相当，在20%左右，而≥10mg癌症相关应用组的有效率只有6.1%，因此因自身癌症因素应用激素，影响PD-1抗体的疗效。
同样的，PFS和OS在癌症相关用激素组最短，所以，影响患者的生存获益，是癌症自身的原因，不是激素的原因，其实之前我对这个结论有质疑的，但是看了原文发现，真的是这样的，在未接受免疫治疗前，非癌症应用激素的m时间为70天，因癌症应用激素m时间为35天，非癌症应用激素的时间比癌症应用激素时间长，但是疗效比因癌症应用激素的好。
常规的预处理会影响PD-1的疗效吗？KEYNOTE-和KEYNOTE-给出了我们答案，这是因为在Keynote中应用了培美曲塞，keynote中应用了紫杉醇，这两个药物都是需要常规给予激素进行预处理。
结果发现在对化疗药物使用前进行常规的预处理是不影响患者的获益的，比如在keynote使用培美曲塞前给予4mg地米bid；keynote使用紫杉醇前给予紫杉醇前12h和6h前分别服用地塞米松20mg。
无论是keynote中，还是在Keynote研究中都没有影响pd-1抑制剂联合治疗组的获益情况，接下来我们看一下年在激素与疗效方面的研究。
⑤下面是发表在肿瘤药学实践杂志IF1.85；的一项回顾性单中心的研究，这个研究内容是在接受pd-1治疗期间接受皮质醇对其疗效的影响，最终纳入了55例患者，其中有27例接受了皮质醇的治疗，28例未接受皮质醇的治疗，对于接受皮质醇的患者，以2周为分界点，进行了分成，小于2周的有8例患者，大于2周的有19例患者。
我们来看一下结果，首先看一下接受皮质醇这部分患者，2年的存活率为51.9%,对接受激素治疗时间进行了分层分析，接受小于两个星期激素的患者2年生存率为6/8;大于两个星期2年生存率为8/19。
再来看一下未接受皮质醇治疗的患者，其2年的存活率为71.4%，，因此这篇研究得出的结论是在抗PD-1治疗期间长期使用大剂量类固醇可能会降低其生存期。
⑥Oncoimmunologyif5.是发表在肿瘤免疫学杂志上的一篇回顾性研究，主要研究的内容是基线使用激素对实体瘤患者在接受免疫检查点后的生存期和接受下一次治疗的时间的影响。
本研究共纳入了例患者，包括非小细胞肺癌例，黑色素瘤例，结直肠癌例，基线接受激素的形式有口服、静脉或者肌注，或者是其中两种给药方式的联合，激素的种类主要是地塞米松，其次是泼尼松和甲强龙；
本研究使用了多变量cox比例风险模型调整基线特征，进行评估基线使用激素与未使用激素对其OS和TTNT的影响，TTNT，在真实世界中，用于疾病进展的替代指标。
其结果，我们看下图，在晚期非小细胞肺癌中使用激素的mOS要比未使用激素的mOS短4个月，TTNT短2.9个月纳入了例患者，包括晚期NSCLC（n=）、晚期Mel（n=）、晚期UC（n=）。
在晚期NSCLC中bCS使用与未使用的mOS为6.6mvs10.6m（P=0.），在晚期Mel中的mOS分别为16.4mvs21.5m（p=0.）,在晚期UC中的mOS为4.1mvs7.7m（p=0.）；在所有瘤种中bCS使用mTTNT时间短于基线未使用的（NSCLC3.5mvs5.4m；Mel3.0mvs6.4m；UC2.1mvs4.1m）
晚期黑色素瘤mOS使用激素与未使用激素缩短了5.1个月，TTNT缩短2.5个月。
晚期结直肠癌使用激素mOS缩短了3.6个月，mTTNT缩短了2个月，这篇研究缺点是并未对各个激素对生存期影响做一个分层分析，除了脑转移和肝转移在激素使用组比未激素使用组多，其他的基线水平是类似的，这其实跟前提到的其实生存期差跟患者脑转移是相关的。
⑦下面这篇是发表在欧洲癌症杂志上的回顾性的队列研究，主要是对于肺癌患者在接受化疗免疫前接受激素对其生存的影响，纳入了在年到年期间接受化疗的患者和在年到年接受CICPI的晚期小细胞肺癌和广泛期非小细胞肺癌，基线使用激素是指在在接受免疫或化疗前28内，主要是观察使用激素与未使用激素的OS、在真实世界的进展和无进展生存，使用了逆概率加权的方法调整其混杂因素。
结果纳入了例接受CT的患者和88例接受CICP的患者，并以接受CT治疗且未使用激素治疗作为对照组，经统计治疗后发现在CICPI组使用激素与未使用激素在OS、rwP和RwPFS结局类似，没有统计学的差异协变量包括皮质类固醇的使用、年龄、性别、癌症类型、合并症和共病负担、表现状态和脑转移的存在。
对其激素使用的剂量和天数又进行进一步的分析，发现无论在那个剂量范围内或天数范围内，其CICPI组使用激素和未使用激素无统计学差异，因此，得出结论是在CICPI组前使用激素不会使生存期缩短，但是还是建议在CICPI前有指征使用激素的时候再使用。
⑧这是发表在抗癌杂志上的关于纳武单抗治疗肺癌的同时，给予其他药物对其结果的影响。本研究纳入了例的患者，其中有22例患者给予了皮质醇，11例患者用药时长大于2个月，其他11个患者中位用药时间是4天，在纳入的患者中有例患进行了结果分析，其中接受皮质醇的患者16例，疾病控制率为56%，未接受皮质醇的例，疾病控制率达到80.6%。
但是中位PFS和OS获益上联合其他药物没有统计学差异，但是可以看到联合激素，在PFS和OS上还是有明显缩短的，下面我们来看一下，影响PFS和OS危险因素有哪些。
从这个多因素COX比例风险模型统计得出的，与OS相关的危险因素有年龄、体力状态评分、病理类型、及C-反应蛋白的浓度；与PFS相关的危险因素有年龄、病理类型、C-反应蛋白浓度及是否服用非甾体类药物，那么皮质醇并不是OS和PFS的危险因素；因此本研究结论是在接受类固醇治疗的患者，其进展率明显增高达到44%，因此在接受免疫抑制剂的时候还是慎重联合激素的。
不足之处：本研究的也没有对使用激素的类型以及使用的长短对长期的疗效进行分析。
⑩下面是发表在免疫癌症治疗上一篇基础研究，主要是为了探讨糖皮质激素泼尼松和地塞米松对抗PD-1和抗CTLA-4免疫检查点阻断的T细胞功能的不同调节作用，采用20名健康人的外周血用于体外的研究，采用的流式细胞术和ELISA技术进行测定在外周血中加地塞米松或者泼尼松加或不加抗PD-1抗体抗CTLA-4抗体后对T细胞的影响，那么结论是在生理浓度时，泼尼松不影响T细胞产生细胞因此，也不影响共抑制受体的表达，但是地塞米松促进T细胞LAG-3的表达下调，因此得到的结论是类固醇激素对T细胞功能有不同的影响。
在这个基础研究中，也举到一个案例，就是一位患者接受抗PD-1/CTLA-4联合治疗后出现了irAE，使用激素处理后，病情好转，激素的使用时间是3个月，这个期间未使用药物治疗，但是疗效评价是完全缓解，因此得出了泼尼松坑不会干扰免疫检查点抑制剂的发挥功能，但是由于是基础研究，而且在这个研究中设置了两个浓度一个生理浓度，一个是生理浓度的2倍，就是高浓度，只能说明一定的问题，在一个就是这个研究举了一个患者的例子，是否适用大多数患者也有待考量。
LAG-3是新近发现的T细胞免疫抑制性受体,负调控T细胞增殖、分泌和杀伤等功能,导致T细胞功能耗竭。本研究是个基础研究，长效和中效对免疫疗效的影响还是需要在人体的研究中得到证实，本研究中只是进行了个案的报道，是否所有患者都有这样的疗效，也是有待进一步的验证的。
接下来我们来看一在激素联合免疫在复发或难治的骨髓瘤中的疗效如何，地塞米松是多发性骨髓瘤的标准治疗，那么联合上免疫药物疗效如何？这是年发表在血液上的一篇报道，这里面所有患者给予阿司匹林预防静脉血栓，给予抗生素和抗病毒药物进行预防喹诺酮类药和阿昔洛韦。
基于二期的一个研究，开展了大型3期研究，那么这个研究失败了。
——智行和医——
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