原发性骨髓纤维化患者的治疗策略可以根据患者预后分组加以制定，骨髓纤维化的发病机制的核心是JAK/STAT信号通路的异常激活，芦可替尼是针对骨髓增殖性肿瘤（MPN）发病机制的创新药物，抑制JAK通路信号，不受JAK2-VF突变影响，可作为中高危原发性骨髓纤维化患者治疗的一线首选。本文为大家展示一例芦可替尼治疗不伴有JAK2-VF突变的原发性骨髓纤维化的成功病例，为临床提供参考。
No.1
病例简介
作者介绍
席振芳
医院血液科科主任
1.病史简介
患者女性，54岁。年11月因「发现左上腹肿物4月，伴疲劳乏力」就诊于我院肝胆外科。查体见贫血貌，脾大，肋下6cm。
辅助检查：
血常规：Hb78g/L,WBC8.8×/L,Plt×/L，RBC3.14×/L。
铁蛋白：ng/ml，EPO正常。
骨髓穿刺：增生减低。
免疫分型：可见1.21%髓系原始细胞，有核红细胞相对比例明显增多。
骨髓活检：骨髓增生较活跃（90%），纤维组织广泛增生，少量可识别偏成熟粒红细胞散在，巨核细胞量多，部分细胞核深染，浓集，网状纤维染色+++，考虑骨髓纤维化。
基因检查：CALR阳性，JAK2-VF阴性，BCR-ABL阴性，MPLW阴性。
2.入院诊断
原发性骨髓纤维化
IPSS：3分高危
DIPSS：4分中危-2
DIPSS-Plus：2分中危-2
No.2
病史回顾
1.诊疗经过
年12月至年9月予以羟基脲、干扰素、沙利度胺、阿司匹林治疗，间断输注红细胞改善贫血症状。
年11月患者因贫血就诊，血常规：Hb46g/L,WBC12.6×/L,PLT×/L。铁蛋白.9ug/l，乳酸脱氢酶U/L。下肢血管超声：双侧小腿大隐静脉曲张。腹部超声：重度脾大，少量腹水。腹部CT：肝大，脾大，肝门静脉及脾静脉扩张，左肾受压移位，肝内门脉区多发类圆形强化稍低区，腹腔少量积液，双侧少量胸腔积液。外周血：可见中晚幼粒细胞，形态大致正常，成熟红大小形态大致正常，可见有核红细胞；血小板成堆分布，网织红4.2%。骨髓象：骨髓有核细胞增生低下。
基因突变：CALR-Exon9阳性，JAK2-VF阴性，BCR-ABL（p，p，p）阴性，MPL-Exon10阴性。修正诊断为：原发性骨髓纤维化（IPSS：3分高危DIPSS：3分中危-2，DIPSS-Plus：2分中危-2），免疫性溶血性贫血？慢性非萎缩性胃炎伴胆汁返流，肝右后叶上段近包膜富血供结节待查，2型糖尿病，双侧小腿大隐静脉曲张。
给予泼尼松30mg/d，沙利度胺50mg/d，羟基脲1片/d，干扰素隔日一次，维生素E1片，3次/d，阿司匹林mg/d，奥美拉唑、骨化三醇、钙片。
年2月11d给予芦可替尼20mgbid，阿司匹林mg/d，泼尼松减量，停用沙利度胺、干扰素。年5月给予EPOIUih，泼尼松30mg/d口服。
2.治疗转归
最后一次随访至年8月4日，患者血象维持稳定，脾脏较前稍有缩小，但乳酸脱氢酶呈上升趋势。
那么，回顾病例，原发性骨髓纤维化如何诊断？芦可替尼治疗骨髓纤维化有何临床获益？如何评估原发性骨髓纤维化治疗效果？听听专家们怎么说。
No.3
我的说说
专家介绍
林艳娟
福建协和血液科主任医师
通过复习该病例，一例54岁女性原发性骨髓纤维化的诊疗过程，了解其诊疗过程存在的问题：第一，患者治疗后脾脏未见明显缩小，治疗时间不够长或病情有变化？是否存在疾病的进展或合并其他疾病？第二，患者乳酸脱氢酶进行性升高，贫血加重，病情有变化？应进行如下检测寻找原因予以相应处理：
1.复查骨髓看原始细胞比例，纤维化程度以判别是否疾病进展。
2.检测外周血常规+分类+网状红细胞计数+红细胞形态，肝肾功能，游离血红蛋白免疫相关指标以判别红细胞是否被破坏和破坏程度。
3.叶酸+维生素B12+铁蛋白及铁代谢检测以鉴别是否存在营养性贫血或铁过载。
4.贫血，排除其他原因，如果为芦可替尼治疗所致，可联合EPO，十一酸睾酮胶丸帮助造血。
5.因患者有2型糖尿病，强的松是否使用及用量调整。
专家介绍
赵谢兰
医院血液科主任医师
患者54岁女性，年11月因「疲劳，左上腹不适」就诊，脾肋下6cm，血红蛋白78g/l，血小板×/L，纤维网状染色+++，CALR基因突变，诊断为原发性骨髓纤维化，IPSS评分3分高危，DIPSS评分4分中危-2，DIPSS-Plus评分2分中危-2。给予羟基脲、干扰素、沙利度胺方案治疗，间断输注红细胞。但患者治疗效果不佳，乏力逐渐加重，血红蛋白逐渐减低。
年10月因贫血再次就诊，血红蛋白46g/l，合并2型糖尿病，双下肢大隐静脉曲张，非萎缩性胃炎等，给予芦可替尼20mgbid，同时给予阿司匹林、碳酸氢钠、波尼松、EPO等治疗。芦可替尼为JAK信号通路抑制剂，但是无论是否存在JAK2基因突变，芦可替尼均有临床获益，一缩小脾脏，二改善症状，三改善生存，四改善骨髓的病理。疗效评估方面，从脾脏大小看，3个月后患者脾脏肋间没有明显缩小，超声下长径有2cm左右缩小；从血象来看，6个月治疗过程中，患者血红蛋白在没有输血的情况下维持在70g/l左右，血小板波动在~×/l，血象较稳定，没有再提到疲劳，左上腹不适这些症状。因此患者通过芦可替尼治疗有临床获益。文中提出该患者后期是否继续芦可替尼治疗？我认为患者没有停用芦可替尼的指证，后期继续使用芦可替尼，可能会取得更大获益，包括脾脏缩小、症状缓解等。如果患者没有异基因造血干细胞移植的条件，建议继续使用芦可替尼治疗，同时加上对症支持的治疗。
专家介绍
许贞书
福建医院血液内科主任医师
患者年11月发病，骨髓活检网状纤维+++，CALR基因突变，排除其他克隆性疾病，同时伴有贫血、脾大、乳酸脱氢酶升高，符合原发性骨髓纤维化诊断。预后积分系统IPSS高危，DIPSS中危-2。采用干扰素、沙利度胺、间断输血治疗，患者病情有一定程度的控制。两年后患者血红蛋白降至46g/l，临床症状加重，开始联合芦可替尼治疗。芦可替尼是针对MPN发病机制的创新药物，能够抑制JAK信号通路，而且不受JAK2-VF突变影响。
患者应用芦可替尼后，症状有所改善，血红蛋白逐渐回升，并脱离输血，脾脏稍有缩小，属于临床改善状态。MF疗效评价，一般包括血液学改变、脾脏大小改变等，脾脏大小改变是根据体格检查评估，如果采用影像学的评估，应评估脾脏的容积改变。患者脾脏缩小不明显，反而乳酸脱氢酶进行性增高，是不是疾病进展？乳酸脱氢酶对骨髓纤维化的诊断有一定价值，但不作为疗效评价指标。研究证实芦可替尼治疗12个月左右只有一半的患者能够脾脏缩小35%以上。该患者经过6个月治疗，脾脏有轻微缩小，不能说明病情无效或者疾病进展。
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头图来源：站酷海洛
内容审核：刘晔、张君
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