本文来源：中华血液学杂志,,41(04):-.
移植相关性血栓性微血管病（TA-TMA）是一种造血干细胞移植后严重的血栓性并发症，表现为微血管性溶血性贫血、外周血小板减少、微循环纤维蛋白沉积、微血管血栓形成、多器官功能衰竭等，可引起肾功能损害及中枢神经系统异常。TA-TMA在异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）中的发生率为0.5%~64%，自体造血干细胞移植（auto-HSCT）患者也可发生。患者预后极差，重症患者死亡率高达90%。TA-TMA累及多个器官，肾脏受累较常见，表现为肾功能不全，累及肺可诱发进行性肺动脉高压，累及肠道则可能出现无法控制的消化道出血，累及神经系统可出现头痛、癫痫、视觉障碍、意识混乱等症状。
本文介绍1例TA-TMA患者的临床诊断和治疗经过，旨在阐述以下TA-TMA的处理观点：①鉴别患者是否存在发展为TA-TMA的危险因素；②重视患者的临床症状；③将临床表现与实验室检查相结合，及时诊断TA-TMA；④诊断疾病以后，尽早进行干预治疗。
患者，女，36岁，骨髓增生异常综合征-伴原始细胞增多（MDS-EB-1），IPSS评分1分（中危-1），IPSS-R评分5.5分（高危）。行单倍型造血干细胞移植（女儿供母亲，骨髓联合外周血干细胞移植）。以改良BuCy+ATG方案（白消安+环磷酰胺+抗胸腺细胞球蛋白）进行预处理，环孢素A、短程甲氨蝶呤及甲泼尼龙预防移植物抗宿主病（GVHD），肝素、前列腺素E1预防肝窦隙阻塞综合征（VOD）。移植后28d，血常规示"WBC2.81×/L、中性粒细胞绝对计数（ANC）2.49×/L、HGB96g/L、PLT×/L"，造血重建良好，骨髓完全嵌合。移植后68d，患者出现皮疹、严重腹泻伴脐周疼痛，24h水样便约ml，考虑Ⅲ度急性GVHD。以CD25单抗（巴利昔单抗）联合环孢素A、甲泼尼龙治疗，皮疹与腹泻改善。GVHD缓解2周后，患者出现烦躁不安及一过性呼之不应，自行恢复后出现一侧面瘫、顺行性遗忘等神经系统症状，无发热，血压正常，血小板计数由91×/L降至27×/L，血红蛋白由98g/L降至66g/L，外周血涂片见4%破碎红细胞，乳酸脱氢酶由U/L升至U/L，总胆红素由30.3μmol/L升至80.3μmol/L，直接胆红素由16.9μmol/L升至46.2μmol/L，间接胆红素由13.4μmol/L升至34.1μmol/L，血肌酐、血尿酸未见明显异常；尿常规示"尿蛋白++，尿微白蛋白mmol/L"；环孢素A血药浓度μg/L；血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS13）活性正常；血浆补体C5b-9浓度μg/L；纤维蛋白原0.82g/L，D-二聚体4.69mg/L，活化部分凝血活酶时间38.9s，凝血酶时间20.2s；巨细胞病毒、EB病毒均为阴性。考虑患者TA-TMA诊断成立，予停用环孢素A，改为甲泼尼龙、麦考酚酸钠等药物抗GVHD，积极行血浆置换，予去纤维蛋白多核苷酸（去纤苷）12mg·kg-1·d-1静脉滴注，静脉丙种球蛋白抗感染、免疫调节，避免应用血管内皮损伤性药物。患者治疗5d后面瘫恢复，治疗1周后神经系统症状消失。治疗第4周，血小板计数回升至49×/L，血红蛋白回升至79g/L，外周血涂片破碎红细胞1%，乳酸脱氢酶U/L，总胆红素10.1μmol/L，直接胆红素5.5μmol/L，间接胆红素4.6μmol/L，血浆补体C5b-9浓度降至μg/L。患者TA-TMA获完全缓解。
一、诊断与鉴别诊断
TA-TMA的明确诊断依靠组织活检，肾脏病理活检可见肾小球毛细血管网堵塞，纤维蛋白血栓形成，肾小球系膜溶解。然而绝大多数患者血小板减少，活检出血风险超过其诊断价值，故在临床上很难开展肾脏活检，多依靠临床表现和实验室检查确诊。目前TA-TMA尚缺乏统一的诊断标准，国际上主要包括四个标准（表1）。临床表现中高血压、乳酸脱氢酶升高、蛋白尿发生较早，在TA-TMA诊断前即可发现，可作为良好的早期指标指导临床干预，改善预后。Jodele等研究认为HGB80g/L、尿蛋白30g/L、尿蛋白/肌酐比值2、高血压、血清sC5b-9高于正常值上限是预后不良的指标。
表1移植相关性血栓性微血管病国际诊断标准
诊断标准
外周血破碎红细胞
乳酸脱氢酶
肾功能
Coombs试验
血小板减少
血红蛋白
血清结合珠蛋白
终端补体激活
CTN（）
≥2个/高倍视野
升高
肌酐高于正常值2倍或肌酐清除率降低50%
阴性
－
－
－
－
IWG（）
4%
突然/持续升高
－
－
持续/进行性减少
下降/输血需求增加
减低
－
Cho等（）
≥2个/高倍视野
升高
－
阴性
持续/进行性减少
下降
减低
－
Jodele等（）
有
升高
尿蛋白≥mg/L/高血压
－
减少
下降/输血需求增加
－
sC5b-9升高
TA-TMA与血栓性血小板减少性紫癜（TTP）的临床表现相似，主要表现为血小板减少、微血管性溶血性贫血、肾脏和神经系统病变，但不存在ADAMTS13缺失及ADAMTS13抗体。近年来研究表明，TA-TMA与非典型溶血尿毒综合征（aHUS）类似，存在补体通路的异常激活，血清sC5b-9高于正常值上限，但aHUS缺乏造血干细胞移植病史的基础。移植后的众多并发症（GVHD、感染、VOD等）错综复杂，甚至可与TA-TMA并存，但单独的GVHD、感染、VOD不存在TA-TMA所特有的临床指标（外周血破碎红细胞、终端补体激活、神经系统症状等）。
二、发病机制
TA-TMA发病主要是由于内皮细胞受损，其危险因素包括：预处理放化疗、环孢素A和他克莫司等钙调磷酸酶免疫抑制剂、雷帕霉素、感染、GVHD等。预处理药物的毒性及全身照射使内皮细胞受损增加了发生TA-TMA的风险。内皮细胞同时也是GVHD的攻击靶点。移植后供者T淋巴细胞首先攻击患者的内皮细胞，Ⅲ/Ⅳ度GVHD患者血循环中的细胞因子、低浓度血管内皮生长因子（VEGF）及凝血通路激活，导致内皮受损，诱发TA-TMA。
三、治疗
目前TA-TMA的治疗尚缺乏统一的标准，目前比较公认的治疗包括：撤停钙调磷酸酶免疫抑制剂、治疗性血浆置换、利妥昔单抗、去纤苷、控制诱发因素等。
1．撤停钙调磷酸酶免疫抑制剂：
用于治疗和预防GVHD的神经钙调磷酸酶免疫抑制剂环孢素A和他克莫司通常认为与TA-TMA相关。因此对于使用神经钙调磷酸酶免疫抑制剂的患者，需要密切监测TA-TMA的发生。一旦发生TA-TMA，应撤停钙调磷酸酶抑制剂，改用其他抗GVHD药物（包括一线药物甲泼尼龙）；对于糖皮质素激素耐药者，可选择二线药物（抗CD25单克隆抗体、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、肿瘤坏死因子受体拮抗剂、抗肿瘤坏死因子单克隆抗体、抗CD3单克隆抗体），甚至可选用三线药物。
2．血浆置换：
血浆置换用于治疗TA-TMA仍存在争议。对于TTP患者，血浆ADAMTS13缺乏或活性减低且存在相应的抗体，无法切割大分子量VWF，血浆置换是一线治疗选择。然而TA-TMA患者ADAMTS13水平与活性无明显减低，而是由于多种因素导致的内皮细胞受损，故血浆置换治疗TA-TMA仍具有争议。血浆置换治疗TA-TMA的有效率为0~80%，死亡率却高达44%~%。血浆置换的疗效通常与病情轻重相关，病情程度较轻的患者及置换频率增加往往效果相对较好，有神经系统症状、使用钙调磷酸酶抑制剂、移植后4个月内发生的TA-TMA预后较差。但由于血浆置换能减轻患者血浆中的炎性因子、因子H自身抗体和钙调磷酸酶抑制剂等对血管内皮的损害，有学者提倡在TA-TMA早期进行血浆置换。
3．去纤苷：
去纤苷是一种从哺乳动物肺中提取的部分解聚的脱氧核糖核酸，具有抗栓、溶栓和纤溶作用，能修复血管损伤，不会造成严重出血及其他明显不良反应。去纤苷已经成为造血干细胞移植后VOD患者的有效治疗药物，用于TA-TMA患者也有一定的疗效。标准推荐剂量为20~40mg·kg-1·d-1，至少应用14d。也有学者推荐小剂量（7.5mg·kg-1·d-1）应用，其过敏反应及胃肠道不良反应较轻，耐受性更好。
4．利妥昔单抗：
利妥昔单抗可用于治疗复发和难治性（或高滴度抑制物）特发性TTP患者，用于清除患者体内抗ADAMTS13自身抗体。TA-TMA患者并不存在抗ADAMTS13抗体，但有研究者认为存在补体因子H自身抗体，推荐利妥昔单抗与血浆置换或去纤苷联合应用，具体机制尚不明确。
5．依库单抗：
年Jodele等首次将补体C5b-9升高纳入诊断体系。本中心以往研究显示TA-TMA患者血浆补体C5b-9和C3显著升高。移植后早期补体C5b-9升高是TA-TMA患者预后不佳的指标。既往报道显示，补体抑制剂有希望用于治疗补体失调引起的aHUS。年将补体阻断剂依库单抗首次成功用于治疗TA-TMA。Jodele等研究显示61%的TA-TMA患者应用依库单抗后获得完全缓解。成年患者的推荐剂量为每周mg，疗程为4~6周。治疗期间需每日检测1次补体活性（CH50），每周检测1次外周血C5b-9水平。若治疗有效，CH50、C5b-9下降，4~6周后改为维持剂量，每2周剂量为mg，TA-TMA征象消失后停药。
6．N-乙酰半胱氨酸：
目前发现N-乙酰半胱氨酸可切割内皮表面黏附的VWF多聚体，抑制血小板聚集，适用于治疗TTP。对于临床表现与TTP相似的TA-TMA，N-乙酰半胱氨酸的疗效尚有待临床研究。
TA-TMA是造血干细胞移植后的严重并发症，其发病机制尚不清楚，需要进一步探讨其新的生物标志物，补体通路激活和内皮细胞受损正在进一步研究中，以帮助早期诊断TA-TMA和靶向治疗。
本文编辑：徐茂强
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