作者：王瑜、孙笑、孙瑜、时春艳、玛丽帕提·马尔旦、李博雅、杨慧霞
选自：中华妇产科杂志年6月第51卷第6期第-页
母儿Rh血型不合所致的胎儿溶血是由于Rh血型阴性的母亲产生了针对Rh阳性胎儿血型抗原的特异性抗体，血型抗体通过胎盘进入胎儿血循环,引起胎儿红细胞破坏,发生进行性溶血,引起胎儿贫血、心力衰竭、水肿，甚至死胎、新生儿死亡等严重不良结局[1]。不同的种族血型为Rh阴性的个体所占比例不同，我国Rh血型阴性个体占0.3%，低于北美和欧洲白种人的15%及非洲人的4%～6%[2]，但我国人口基数大，母儿Rh血型不合时有发生。近年来，随着Rh血型的普查，以及“二孩政策”的调整，母儿Rh血型不合的发生有增多趋势。我国对该病的标准化处理经验不足，文献中曾报道因母儿血型不合行宫内输血的病例，年报道的病例于输血次日发生胎膜早破[3]，年报道的病例经胎儿脐静脉输血失败、二次行腹腔输血后取得较满意的结局[4]。本文为1例母儿Rh血型不合孕妇实施规范性宫内输血的成功处理的病例，旨为国内类似病例的临床处理提供参考。
一、临床资料孕妇34岁，主因“停经30周+1，Rh阴性血型，发现胎儿大脑中动脉收缩期峰值流速（middlecerebralarterypeaksystolicvelocity，MCA-PSV）1.5中位数倍数值（MoM）1d”于年7月9日入院。孕妇于年剖宫产娩1女，体健，血型A、Rh阳性（D抗原阳性）；年，足月顺娩1女，g，无水肿，产后1个月因“新生儿溶血”夭折，血型不详；两次分娩后均未注射抗D免疫球蛋白。本次妊娠于外院孕18周起定期行超声检查监测胎儿MCA-PSV；孕19周检查抗D抗体阳性（具体数值不详），孕27周抗D抗体1∶，但孕期未注射免疫球蛋白。孕妇入院后予促胎肺治疗，密切监护胎儿情况，无应激试验（NST）为反应型。7月13日，孕30周+5彩超检查提示MCA-PSV62.18cm/s(1.5MoM为60.7cm/s)。之后孕妇上呼吸道感染伴发热3d，好转后遂于孕31周+2（估计胎儿体质量g）行脐静脉穿刺术，检测脐静脉血血红蛋白含量（HGB）54g/L，血细胞比容（hematocrit，HCT）16%，检查胎儿血型为A型Rh阳性。脐静脉给予顺式阿曲库铵0.15mg（按0.1～0.2mg/kg）肌肉松弛满意后，遂经脐静脉行胎儿宫内输血术（输注新鲜、辐照、去白红细胞），速度为3ml/min，输血38ml后因胎动明显，再次经脐静脉给予顺式阿曲库铵0.05mg，改输血速度为4ml/min（以缩补输血时间），输血过程顺利，共输入65mlO型Rh阴性新鲜、辐照、去白红细胞。输血中自输液的三通管内间断性回抽血液，以确保穿刺针一直保持在脐静脉内。输血完成后，脐静脉输注1ml生理盐水，并取1ml血液弃去后回抽1ml血液再次检测，示HGBg/L，HCT40%，达到宫内输血的预期目标。术毕即刻复查胎儿超声，示MCA-PSV42.36cm/s（1.5MoM：63.6cm/s）。孕妇于术后1周出院，出院时母儿情况良好。出院后每周复查MCA-PSV，孕30周+1起MCA-PSV间断多次1.5MoM。孕32周、33周MCA-PSV均1.5MoM，孕34周+5彩超示MCA-PSV82.66cm/s（1.69MoM为82.3cm/s），考虑胎儿中重度贫血不除外[5]，遂于次日孕34周+6行子宫下段剖宫产术娩1活女婴，新生儿出生体质量g，剖宫产手术顺利。新生儿1、5、10分钟Apgar评分均为10分，脐静脉血示HCT27%，HGB92g/L，转入新生儿ICU观察。新生儿一般情况可，无黄染、皮疹、出血点、硬肿、水肿。生后当日血常规：HGBg/L，网织红细胞16.43%；血生化：总胆红素.4μmol/L，直接胆红素3.4μmol/L；直接Coombs试验：阳性；血型：A型Rh阳性。诊断为新生儿溶血病、Rh血型不合、新生儿贫血，予以光疗、输注丙种球蛋白、输血治疗（暂不需换血治疗），生后18d出院。生后21d发现皮肤黄染并进行性加重，于9月2日再次入院，予输血、光疗、输注丙种球蛋白治疗，4d后出院。婴儿生后2个月随诊，一般状况良好，生命体征平稳，无黄疸、贫血貌，智力运动发育正常。二、讨论1.对孕期监测母儿血型不合指标的评价：（1）抗D抗体效价：
Rh血型阴性的孕妇初次致敏者与再次致敏者孕期的处理不同，这是因为初次致敏者常病情较轻，而再次致敏者每次妊娠都会加重病情，故间接Coombs试验仅用于初次致敏孕妇的病情监测，仅为筛查试验，国际上大多数围产医学中心抗D抗体效价的临界值为1∶32～1∶8。初次致敏的孕妇，孕20周后只要抗D抗体滴度在临界值以下，则可2~4周重复测定抗D抗体滴度；如果达到或超过临界值，无需继续监测抗D抗体滴度。若配偶为Rh阳性，应检测配偶Rh血型的基因型，若为纯合子，证明胎儿携带D抗原，若为杂合子，应进一步检测胎儿的血型[5]，无需再次监测孕妇血清抗D抗体滴度，以避免之后一系列不必要的超声监测。但我国尚无检测血型基因型的技术。因本例既往分娩1女婴，血型为A型Rh阳性，故其配偶血型为Rh阳性，无需检测配偶血型及抗D抗体滴度。
（2）胎儿MCA-PSV：年，Mari等[6]第1次提出应用无创性的超声多普勒技术测量MCA-PSV来检测非水肿胎儿的中重度贫血，敏感性可达%，假阳性率12%。年，1项荟萃分析中评价了MCA-PSV对胎儿贫血的诊断价值，重度贫血者敏感性75.5%，特异性90.8%[7]。建议初次致敏的孕妇自24周以及抗D抗体滴度大于临界值时监测胎儿MCA-PSV；再次致敏的孕妇自孕18周开始监测[8]。
本例定期监测MCV-PSV以评估病情及胎儿溶血风险，自孕30周+1起MCV-PSV多次1.5MoM，考虑胎儿中重度贫血可能性大，遂行脐血穿刺以明确胎儿贫血程度。结合该孕妇有既往分娩新生儿溶血死亡的病史，考虑为再次致敏，抗D抗体滴度不能用以评估病情程度及胎儿溶血风险[5]。
2.宫内输血的指征与操作：不同孕周胎儿HGB的正常值（见表1）以及贫血的定义、分类已经明确[5]，正常HGB为≥相应孕周HGB0.84MoM，轻度贫血为0.65MoM~0.84MoM，中度贫血0.55MoM~0.64MoM，重度贫血0.55MoM。虽然胎儿贫血的诊断是以胎儿的HGB为标准，但国际上公认胎儿宫内输血的指征均为HCT30%[5]。
考虑到操作的难易程度和胎儿的存活等因素，宫内输血建议在孕18~35周进行[5]。输血方式应根据胎盘的位置、孕周来决定。首选血管内输血，包括脐静脉及肝静脉。如孕周过小（20周），血管内输血困难，可尝试应用胎儿腹腔内输血。超声引导下的脐静脉输血应用最为广泛。应选择脐带插入胎盘处作为脐带穿刺部位，但有时后壁胎盘因胎儿遮挡会造成操作困难。如果采用游离段输血，强烈建议在输血前经胎儿静脉予肌肉松弛药物，以免发生由于胎动导致的穿刺针移位、血管撕裂等严重并发症。本例由于胎盘后位，脐带插入点穿刺困难，故选择了游离段作为穿刺部位，同时静脉给予肌肉松弛药物，保证了胎儿在操作过程中基本上呈静止状态，极大地保证了手术操作的成功。国际上建议输注Rh阴性O型血、HCT75%~85%的新鲜红细胞~ml（采集时间尽量不超过3~5d），筛查血液制品感染性疾病及巨细胞病毒阴性、不规则抗体阴性，去白并辐照。本例孕妇选择的是Rh阴性O型血ml，HCT58%，血液制品的其他项目均符合国际上的标准要求。胎儿宫内输血量的计算一般采用超声估计的胎儿体质量和预期HCT来计算，具体见表2。本例宫内输血前超声估计胎儿体质量为g，HCT16%，若目标HCT上升了25%，应输血59.1ml，若目标HCT上升了30%，应输血68.4ml，本例最终决定输血量取中间值约为65ml。孕24周后，目标HCT应在40%～50%之间[5]，输血量过多会导致血液黏度过高，进而导致心输出量下降甚至胎儿死亡等一系列并发症[8]。宫内输血的并发症：短暂的胎儿心动过缓是宫内输血最常见的并发症，但通常是可逆的。
研究表明，总体与操作相关的并发症发生率为3.1%；胎死宫内发生率0.9%，新生儿死亡率0.7%，急诊剖宫产率2.0%，感染率0.3%（均提示为大肠埃希菌），早产胎膜早破发生率0.1%[9]。从孕周而言，妊娠20周者发生操作相关的胎儿丢失的比例最高（5.6%）；与非水肿胎儿比较，水肿胎儿发生并发症的比例高。操作相关的胎儿并发症通常与脐带局部的并发症相关，例如大的血肿会压迫脐静脉，难以避免的脐动脉穿刺会导致动脉痉挛或由于大量出血而导致胎儿失血过多。其他潜在的并发症包括胎儿脑损伤，可能与血管内容量的变化、血流动力学或黏度相关；胎动导致穿刺针移位而损伤胎儿或致大的胎盘静脉撕裂出血；母儿输血可能会增加母体抗体滴度导致再次妊娠时Rh溶血加重。
3.胎儿宫内输血后的监测和终止妊娠的时机：MCA-PSV是监测胎儿贫血最好的指标。宫内输血后需定期监测MCA-PSV，目前国际上以MCA-PSV1.69MoM作为再次宫内输血的指征，当MCA-PSV1.69MoM时，应考虑胎儿重度贫血，敏感性%，特异性94%。因为当宫内输血后，成人的血液与胎儿血液混合，血液黏度降低，又因MCA-PSV与血液黏度呈负相关，故与输血前相比，对于胎儿贫血的诊断，MCA-PSV的阈值更高[10]。
对于终止妊娠的最佳时间，目前并无明确规定，需权衡孕周、胎儿再次贫血以及胎死宫内的风险。本例孕妇在胎儿宫内输血后每周监测MCA-PSV，在发现MCA-PSV1.69MoM时、胎儿发生水肿等严重并发症之前，考虑MCA-PSV逐渐升高，胎儿宫内情况不稳定，孕周已接近35周，胎儿已接近成熟，且孕妇既往有剖宫产史，继续妊娠风险大，遂终止妊娠，并获得了满意的结局，但因我国处理此类疾病经验较少，是否可以继续期待治疗，有待继续探讨。4.抗D免疫球蛋白预防母儿Rh血型不合：自20世纪70年代起，抗D免疫球蛋白产品的出现及应用使胎儿及新生儿溶血病的死亡率大幅降低。因Rh抗体通常在孕28周后产生，平均半衰期为17~22d，故应在孕28周应用抗D免疫球蛋白。孕期应用方法主要有两种：孕28周单次注射U，或孕28、32周分别注射、U；产后72h内注射可预防再次妊娠时胎儿溶血的发生[11]。大量研究证明，注射抗D免疫球蛋白是1种较安全的预防措施，但因抗D免疫球蛋白来源于血浆，理论上有感染经血液传播疾病的风险[11]。
总之，母儿Rh血型不合造成的胎儿贫血是1种临床上可干预，且预后良好的疾病。应依据病情、孕周掌握准确的宫内输血指征，输血后积极监测胎儿MCA-PSV，根据具体情况判断适宜的终止妊娠时机。本例孕妇成功的救治经验为我国Rh血型阴性孕妇规范性的妊娠期监测、脐血穿刺的时机、宫内输血的方法、终止妊娠的指征和时机均提供了先例，并充分体现了多学科参与的意义。参考文献：略
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