补体抑制剂是近年来新药开发一个非常活跃的领域，同时也是一个非常复杂的领域。适应症选择（PNH、aHUS、AMD、TMA、器官移植、HAE、Sepsis、GVHD、ALS等）、补体抑制剂的选择（小分子、多肽、蛋白、抗体/新型抗体、核酸适体、镜像寡核苷酸等）的高度复杂性给补体抑制剂药物开发带来诸多挑战。
一、补体系统简介
补体抑制剂作为治疗药物并不是一个新的概念，50年以前已经有人提出这个想法，然而真正作为药物是最近十年的事情。同时，尽管近年来补体抑制剂的药物发现和设计方面都取得了诸多突破，但真正转化为临床应用药物仍然花了比预期更多的时间。
补体系统是人体的一种自我保护机制，面对微生物感染、凋亡细胞的威胁时，补体系统需要快速的清除这些颗粒物，并且要保证足够的特异性。补体系统涉及50多个蛋白：包括激活因子、调节因子和受体。正式因为补体系统的高度复杂性，其存在自我调节功能，以至于消除把点抑制剂的预期临床效果。因此，适应症的选择、补体系统靶点的选择、理想抑制剂的筛选，对于成功的药物筛选至关重要。
补体系统是一个高度复杂的级联反应系统，包括3条信号通路：经典通路、凝集素通路和旁路通路。
二、补体抑制剂的实现途径
小分子药物是新药发现的主要途径，尤以蛋白酶抑制剂的成药性最高。补体系统中，针对蛋白酶的小分子抑制剂开发如C1s抑制剂和补体因子D（FD）抑制剂的开发比较活跃，但特异性与药代动力学特征带来诸多挑战。
2.1抗体及其他生物制剂
针对补体系统靶点的蛋白-蛋白相互作用PPI抑制剂的小分子药物开发极为困难，大分子抗体药物成为可替代的筛选途径。通过针对底物结合位点的表位抗体取代催化中心表位，可以解决特异性的问题，如罗氏开发的Lampalizumab。至少有15个补体抑制剂的抗体药物处于临床研究阶段，包括一个已上市药物Soliris和一个处于三期临床阶段的Lampalizumab。
除此之外，诸多新型PPI抑制剂的新型药物开发非常活跃：包括针对补体调节因子的蛋白药物（TT30）、天然免疫逃逸调控因子（OmCl）、寡核苷酸如核酸适体Aptamers（Zimura）、镜像寡核苷酸药物Spiegelmers（NOX-D21）、多肽（Compstatin类似物）等。
2.2从C5抑制剂开发来看新型补体抑制剂的实现途径
接下来以C5抑制剂为例来看补体抑制剂的实现途径多样化。Soliris的成功引发类似药的开发（Epirus、BioXpress的类似药计划在年上市，Soliris的专利将在这一年到期），同时也引发新C5抑制剂的研发热潮。MorphoSys与诺华联合开发的Tesidolumab（LG）是采用HuCALGOLD库，利用噬菌体筛选得到的全人源、高亲和力的C5抗体，开发AMD、TMA、PNH等多个适应症，均处于二期临床研究阶段。Adienne开发了靶向C5的minibody（只含VL、CH片段）药物Mubodina和Ergidina（RGD-标签）。
SwedishOrphanBiovitrum开发靶向C5的affibody药物SOBI，SOBI实际上是一种基于融合蛋白而非抗体。由于一期临床出现一些副作用，SwedishOrphanBiovitrum已经宣布放弃继续开发该产品。Akari开发了靶向C5的蛋白药物Coversin，临床二期用于对Soliris发生抵抗的PNH患者。这些蛋白药物都小于20kDa，Rapharma则试图开发靶向C5的更小蛋白药物，其开发的多肽样药物RA对C5具有很高亲和力，能抑制其活化，目前已经启动一期临床研究。
以上所述C5抑制剂均为基于氨基酸的药物（抗体、蛋白、多肽），其他一些新型C5抑制剂也在积极开发当中。如Ophthotech开发了靶向C5的全合成PEG修饰的aptamer药物Zimura，用于AMD的治疗，目前已经完成二期临床研究。（Ophthotech专注AMD药物开发，进展最快的候选药物为Fovista，现与诺华合作开发）
Alnylam则开发了全新的RNAi疗法ALN-CC5，其结构为带GalNAC3标签的siRNA，ALN-CC5靶向肝细胞阻断C5的合成，而非直接与C5作用，临床1/2期临床研究中，最高剂量下可以降低C5含量99%。
2.3以天然蛋白为模板设计补体抑制剂
天然蛋白为模板设计补体抑制剂，对于以调控转化酶活性的调节因子为基础的补体抑制剂设计尤为重要。其中膜蛋白CR1（CD35，含有30个补体调控结构域CCP）很早就被用来设计补体靶点药物：如Celldex开发了CDX-用来治疗C3肾小球病，但由于患者招募等问题该项目已经停止。由于补体调控因子分子量大结构复杂，有必要减小其分子量以提高成药性和生产的可行性，如Mirococept只含有3个CCP。
补体因子H（FH）与CR1不同，是一个调控补体系统的血浆游离蛋白。Amyndas开发的AMY-表现出优于FH的成药性，因其对终端的调理素如iC3b、C3dg等具有更高的亲和力。调理素靶点进展更快的是亚力兄开发的TT30及其类似药物，该类药物将FH的部分融合到CR2的C3dg结合域，从而直接将靶点抑制剂定向到补体系统攻击的细胞上。TT30目前处于一期临床，适应症为PNH。除此之外，药企开发多种组合策略来修改该方法，如CR1/CR2、CD59/CRIg等。
三、靶点选择
据不完全统计，有超过40个针对补体系统靶点的药物处于在研阶段，靶点涉及到补体系统中所有3个环节：触发环节、激活和级联放大环节、终端环节和效应因子。但截止到发稿日，仅有亚力兄针对C5靶点的著名高价罕见病药物Soliris，以及多家药企针对C1r/s/MASP靶点的药物Cinryze、Berinert、Cetor、Ruconest（前三个为血浆提取C1-1NH，最后一个为重组C1-1NH）获批上市。Soliris于年获批上市，用于治疗PNH，后又获批治疗aHUS；针对C1s靶点的药物均用于治疗HAE。
3.1触发环节靶点
补体系统含3个通路，针对该环节靶点的药物设计，应该选择某条通路特异性相关的适应症。该环节应用最成功的为自身免疫性溶血性贫血HAE，发病机制为自身IgG和/或IgM结合到血液中红细胞的C1q，触发经典通路，导致红细胞裂解，该过程与凝集素通路和旁路通路无关。近年来，虽然在动物模型中发现一些疾病与凝集素通路特异性相关，但人体的特异性还未证实。
C1-1NH是针对该环节靶点的唯一上市药物，但其特异性并不高，是一种广谱的丝氨酸蛋白酶抑制剂，可同时阻断C1r/s、MASP等靶标，从而同时阻断经典通路和凝集素通路。尽管这种广泛的作用在某些情况下可能有益处，但某些情况仍需要真正的特异性靶点抑制剂。TrueNorth开发了C1s抗体TNT，用于治疗HAE、CAD、AMR等，目前处于一期临床阶段。
Annexon开发了C1q抗体ANX、ANX，用于治疗补体相关神经退行性疾病（CMND）和自身免疫病。6年6月，Annexon完成万美元的B轮融资。
CMND与脑部疾病：阿尔茨海默症、亨廷顿症等
CMND与眼部疾病：青光眼
Omeros开发了MASP-2抗体OMS，用于治疗aHUS、TMA，最近公布了2期临床结果的积极数据，并宣布将开启3期临床。7月28日，Omeros宣布收到EMA关于OMS治疗aHUS关键三期临床的科学建议；Omeros同时开发了MASP-3抗体OMS，目前处于临床前研究阶段。
3.2终端环节靶点
Soliris与C1-1NH相反，主要抑制补体系统终端环节中C5靶点，从而阻断C5a和膜攻击复合物MAC的形成。这一作用机制在C5a导致的炎症性反应中起到明显作用。年，Soliris获批用于治疗PNH，患者的红细胞中缺少补体调节因子，MAC随之引起红细胞的裂解，产生血红蛋白尿，同时这种病在睡眠时血液pH更低时易发生。1年，Soliris获批用于治疗aHUS，这种病主要是内皮细胞缺少补体调节因子，易造成肾损害。虽然Soliris有效治疗了PNH、aHUS患者，但其高达50万美元/人年的价格备受争议。同时，Soliris仍然无法做到完全响应，部分患者由于突变导致C5多态性，是的Soliris的特异性作用降低。
Soliris的成功，促使亚力兄开发其更多适应症，目前有20多个临床研究在进行，适应症从肾移植排免到哮喘。
5年，Soliris销售额25.9亿美元，全球畅销药排行榜排名第36位。
Soliris的成功也促使许多针对C5靶点药物的开发。亚力兄自己在开发第二代的C5单抗ALXN，该抗体半衰期为Soliris的3倍以上，给药频率可以达到每月一次（Soliris为两周一次给药、静脉滴注），并能实现皮下给药。从而可以由患者在家中给药，医院给药的复杂护理程序。ALXN的长效化通过抗体工程来实现，特点是其与C5的结合为pH敏感，在细胞外pH7.4的条件下，ALXN与C5结合，被内皮细胞等内吞后，在酸化的pH6.0内涵体重，ALXN与C5解离，ALXN避免被降解，再循环到细胞外，可以继续结合C5，从而达到长效目的。
ALXN的专利保护延续到年，获得欧盟孤儿药认证资格，有望在8年获批上市。亚力兄同时与Xencor合作开发另一款半衰期延长的C5抗体药物ALXN。
尽管大多数C5靶点的药物会同时阻断MAC作用和C5a作用，还有一些企业试图阻断其中一个机制而不影响另一个。前提是某些适应症只受其中一个作用机制影响。对于MAC，可以通过C5b、C6、C7、C8、C9，这些都是潜在的药物靶点，但是该领域的研究甚少，只有一个案例，Regenesance的3个C6靶点药物：抗体Regenemab、反义核酸和小分子抑制剂，均处于临床前研究阶段，适应症选择为PNH、神经性疾病等。
近年来针对C5a靶点及C5a主要的受体C5aR1靶点的药物开发成为常用策略，InflaRx开发的C5a抗体IFX-1正在进行二期临床研究，几年7月21日，InflaRx获得万欧元C轮融资，领投人为舒泰神，花费万欧元获得InflaRx16.3%股权。InflaRx为IFX-1选择的适应症为防止复杂心脏手术导致的严重系统性炎症和随后而来的器官障碍。
除此之外，Noxxon开发了针对C5a靶点的镜像寡核苷酸药物NOX-D21，目前处于临床前研究阶段，开发用于严重炎症反应包括脓毒症。亚力兄在开发C5a抗体ALXN1，处于二期临床研究阶段，开发用于抗磷脂综合症。
C5aR1靶点的药物开发也比较活跃，口服环状肽模拟物PMX53的开发最早，该候选物历经多次转让（Promics、Peptech、Arana、Cephalon）被开发用于不同适应症。衍生物PMX具有更良好的药效，且更容易穿透血脑屏障，被FDA授予治疗ALS的孤儿药资格认证，但目前尚未宣布临床研究计划。ChemoCentryx开发的小分子C5aR1抑制剂CCX日前宣布了二期临床研究的积极结果，计划开展三期临床研究，适应症为ANCA相关的血管炎。
3.3激活和级联放大环节靶点
在某些疾病中，仅仅抑制触发环节或者终端环节是不够的，如在C3肾小球病中，由于旁路通路的调节失能，C3片段大量在肾小球累积。而C3激活产生几乎所有的效应因子，进而引发肾损害。
尽管目前还没有C3靶点药物上市，但临床研究针对C3相关靶点的药物开发非常活跃。研发历史最长的是13肽北京去白癜风最好的医院北京白癜风治疗用什么方法
