非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）患者诊断过程-从一开始的症状升级到专科护研究报告
作者：LenWoodward,LindaBurke,KamalShah
{aHUS联盟全球行动，英国}
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背景
非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)是一种罕见的疾病，由免疫系统先天部分（称为补体）的不受控制的调节引起，导致内皮损伤，从而导致血栓性微血管病(TMA)。aHUS的诊断对医疗保健专业人员提出了挑战，导致误诊和治疗延误。临床医生和患者认为aHUS诊断过程
可以改进。
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方法
我们使用问卷调查了全球aHUS患者的在线调查问卷，该问卷调查了患者对其aHUS诊断过程的体验。在问卷的一部分中，患者对从经历aHUS发病的第一个症状到首先从初级保健机构寻求医疗建议以及该建议的结果的子过程的体验进行了调查。
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结果
我们发现大多数(89%)患者报告他们的健康状况迅速（平均14天）变得痛苦。报告的症状范围很广，但超过50%的患者仅报告了一种症状，即恶心/呕吐。加上不完全使用最常见但非特异性的临床测试，结果是没有患者在初级保健中得到aHUS诊断，尽管在5名患者中怀疑有其他TMA。对于三分之二的患者来说，结果是快速进入专科护理，但诊断不确定，一半进入重症监护。在平均3次诊断咨询后，延期患者最终升级到专科护理。观察到两组在年龄、健康状况、护理提供者和aHUS家族史方面存在一些显著差异。
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结论
在初级保健中未能接受aHUS诊断虽然可以理解，但对aHUS患者来说将是一个冲击。对大多数人来说，当他们的健康状况迅速恶化时，护理的迅速升级是最佳结果。少数人错过诊断的关键机会是已知的aHUS家族史。疾病警报卡可能对那些易感人群或具有aHUS家族联系的人有益，作为帮助初级保健专业人员做出诊断决定的证据。
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关键点
1.没有患者在初级卫生保健级别接受过aHUS诊断，尽管有5名患者被怀疑患有其他血栓性微血管病TMA。
2.患者出现多种常见症状，只有不到50%的患者会出现恶心/呕吐等症状。
3.仍然没有特定的临床试验来诊断aHUS，这也使其难以与其他TMA区分开来。
4.66%的患者健康状况不佳，以至于他们在第一次就诊后迅速升级为专科护理，但诊断不确定。
5.54%的患者在寻求初级保健医疗建议后直接进入重症监护室。
6.对于易患aHUS或已知有aHUS家族史的患者，一张aHUS警报卡可以避免一些漏诊机会。
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介绍
非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)是一种原发性疾病，是由于先天免疫系统固有部分（称为补体）的紊乱引起的。该疾病表现为补体替代途径内的控制功能障碍，这导致小血管或毛细血管内皮细胞的自我损伤，从而引发称为血栓性微血管病或TMA(1)的微血栓形成事件。aHUS是最罕见的原发性TMA(2)形式，可发生并损害重要器官中最小的血管，包括肾脏和大脑(3)。它是一系列TMA中的一种，具有不同的潜在病理，并且具有不同的遗传和触发原因，包括感染、怀孕、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、疫苗接种和药物治疗。继发性TMA还可以诱导暂时的补体失调，两种情况之间存在重叠，这会使特定的aHUS诊断变得困难(4)。TMA是一种罕见的疾病，但需要立即进行治疗干预以避免不可逆转的器官损伤或死亡(5)。急性aHUS发病的延迟或错误诊断可导致8%的死亡率和50%–80%的患者进展为终末期肾功能衰竭(6)。决定健康问题的成功治疗和解决的最重要的事件是正确的诊断。临床诊断是一个过程，当有人识别出健康不佳的症状时开始，其中包括一个专家团队，致力于确定这些症状的原因(7)。临床诊断过程涉及复杂的以患者为中心的信息收集和临床推理步骤，从而解释患者的健康状况不佳，临床医生已将罕见疾病的诊断视为一个感兴趣的话题(8)。aHUS患者也将诊断视为一个问题，并认为该过程可以改进，因此将其视为研究的优先事项(9,10)。较晚转诊的aHUS患者不太可能接受可以改变慢性肾功能衰竭进展或减少其相关合并症的干预措施，并且在开始肾脏替代治疗时处于更糟的状态，住院时间更长，生存率更低（11）。aHUS联盟全球行动对aHUS患者的体验和对aHUS诊断过程的看法进行了全球研究。一份关于研究原因、使用的方法以及时间线、健康状况和感知的高级过程测量结果的报告已经发表(12)。本研究的目的是更深入地了解患者从第一次出现疾病症状到第一次寻求医疗建议到接受第一次工作诊断的经历，以及该诊断所产生的护理结果。
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方法
在线问卷用于收集患者对aHUS诊断过程的经验和看法，并基于医疗保健诊断错误委员会采用的诊断过程模型，如图1(13)所示。问卷中包含一个部分，用于患者进入的体验诊断的初级保健途径(14)。有名受访者，无论是患者还是患者的照顾者，都对问卷进行了收集和分析。受访者的特征在附录A中给出。
图1诊断过程模型
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结果
自我声明的健康状况
表1列出了患者在患病前和寻求医疗建议时自我声明的健康状况的详细信息。患病前名(88%)患者报告其健康状况为“从良好到优秀”，换算成平均健康状况指数为3.8/5。当患者决定寻求医疗建议时，(98%)名患者报告他们的健康状况已降至“从好到非常差”，换算成平均健康状况指数为1.9/5。所有年龄组都报告了相似的前后健康状况。
时间线
表2显示了从发现首发症状到患者首次寻求医疗建议的时间线以及将医疗保健从初级保健级别升级到专家级所需的时间。89%的患者报告说，寻求医疗建议的时间最长为14天，中位延迟为3天。89%的患者需要长达31天的时间才能升级到专家级别，但中位数为1天。分别有3名和13名患者报告说，经历相同的子步骤需要六个多月的时间。他们的异常时间表，包括一些报告花了几十年的时间，对平均结果产生了重大影响。
正确诊断
表3显示了初级保健/全科医生(PCP/GP)和急诊科医生(ERP)所做的第一次工作诊断。在此阶段没有患者接受aHUS诊断。5名患者被怀疑患有其他TMA，38名患者被诊断出更常见的疾病。对于大多数人（近80%）来说，结果是诊断的不确定性。
护理途径路线
表4显示了选择的首先寻求医疗建议的途径。20(9%的患者报告说已经处于专科护理水平。名(91%)患者报告他们最初的咨询途径是在初级卫生保健级别。名(47%)患者前往他们的初级保健医生(PCP)/全科医生(GP)就诊，名(44%)患者前往急诊室(ER)/急症室(AE)医院部门
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信息收集
出现症状
表5显示了患者就诊症状的详细信息。名患者（6名患者报告无症状）报告有18种不同症状中的一种或多种。恶心（包括呕吐）是报告最多的症状，有名患者（63%）。41%或更少的患者报告了其他每种症状。
进行临床检查
表6列出了患者经历的临床检查。在报告最多的四项临床检查中，名(78%)患者体温最高。紧随其后的是名(75%)患者的血压测量。有名（69%）和名（52%）患者报告了他们的尿液浸液。报告了另外九项临床检查；但很少有患者经历过。13(6%)的患者回忆起第一次临床就诊时没有进行任何检查
诊断和结果护理路径决定。
表7显示了首次寻求医疗建议和初步诊断后的护理路径结果名(50%)患者在首次初级保健就诊后入院。11人(5%)已经住院。在这些患者中，55名（24%）医院护理，而70名（31%）进入重症监护室。如果患者第一次去急诊室/AE部门而不是PCP/GP，则立即入院的可能性要高50%，即分别有70名（30%）患者和45名（20%）患者。30名(13%)患者的护理通过转诊给专家进行了升级。这些患者中有13名（5%）随后将入院，其中12名（6%）进入重症监护室。其余5人(3%)报告说他们作为门诊患者接受治疗。72(32%)的患者没有立即转诊并返回家中39(17%)有误诊或没有诊断33(15%)。
非升级患者特征和经验
表8a和8b比较了72名未立即升级护理的患者与升级为专科护理的患者的特征和经验。表8a显示未升级/升级的比较性别组合没有显著差异（p值.，p.05）。但是，年龄组合存在显著差异（p值.，p.05）。36%的大龄儿童没有立即升级。这远高于升级组中10%的大龄儿童。令人惊讶的是，那些具有已知aHUS家族史的人（p值0.，p.05）被升级的可能性显著降低。有肾脏病家族史的患者无显著差异（p-value.,p.05）。在有肾脏病家族史的人群中无显著差异（p-values.和.,p.05）。做出诊断时的不同时代或患者居住地区之间的经验。
表8(b)显示，90%(65)未升级到专科护理的患者报告其健康状况为“差”或“非常差”。而只有74%的将要立即进入专科医疗保健机构的人报告了这种健康状况。差异显著（p值.p.05）。因此，他们的相对健康状况指数分别为1.8和1.9的平均健康评分反映了差异。68%(49)的非升级患者首次就诊是PCP/GPs护理，而47%的患者首次就诊在一次访问ER/AE后立即升级。选择的护理提供者的经验有显著差异(p-value.,p.05)非升级对直接进入重症监护没有显著差异(p-value.,p.05)，即55%(40)和53%。
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讨论
由于无法访问患者的医疗记录，这项研究依赖于自我或护理人员对经历过aHUS诊断过程的患者的事件、时间表和结果的代理报告。可能会导致偏见，因为它在很大程度上取决于对事件的回忆，这些事件在某些情况下发生在几年或几十年前，以及主观和回顾性报告。在这种方法中，时间线可能与实际不同，可能是近似估计(15)。患者参与研究的方式也可能导致偏差(16)。尽管参与者是未经挑选的志愿者，但他们来自以某种方式与aHUS联盟全球行动的组织和网站有联系的人，直接或通过与网站交互的国际aHUS患者社交网络。研究参与者的特征和人口统计数据见附录A。结果，可能有更高比例的北美患者经历以及更多的女性患者参与。这个研究小组的经历和看法可能更能反映发达国家和女性患者的观点。然而，总体而言，研究参与者的年龄和性别特征与其他aHUS全球登记/患者全球民意调查报告的总和得出的预期结果没有显著差异(17,18,19,20)。成人aHUS比儿童多；aHUS的女性多于男性。性别/年龄差异也是一致的，因为婴儿年龄组的男孩多于女孩，而年龄较大的儿童则没有性别差异。在成年期，aHUS女性比男性更普遍。大多数患者报告说，从第一次注意到疾病症状开始，个人健康状况就会大幅下降直至就其原因寻求医疗建议。除了20名报告他们已经接受专科护理（由于怀孕、移植或癌症）的患者外，还有名患者进入初级保健级别，访问PCP/GP/ERP的人数几乎相等（47%对44%）。大多数患者报告发病突然且迅速。少数患者报告说他们在数月或一年或更长时间之前就出现过症状，当回顾过去时，他们认为这可能表明aHUS正在缓慢发展。没有一个患者在这个水平上接受过aHUS诊断。因此，问题是在这一级别的护理中，是否有错失PCP/GP/ERP做出aHUS诊断的机会。PCP/GP承认他们的方法和实践旨在寻找患者健康问题的常见原因，而不是罕见疾病的原因(21)。在一些国家，PCP/GP可能共同承担数以亿计的医生/患者咨询，但其中可能只有数十次与出现aHUS的患者进行互动(22,23)。估计有种罕见疾病(24)，虽然期望得到对患者健康问题的准确解释，但期望PCP/GP/ERP了解每种低患病率疾病的症状和因此，诊断不确定性可能是最有可能的结果(25,26)。初级保健中的诊断过程不仅旨在达到明确的诊断，而且还成为对患者进行更专业管理的途径。由于重叠和无法解释的症状，加上手头的低价值预测测试，在呈现和最终工作诊断之间的时间里，这个过程变成了捷径、循环和有时死胡同的组合（27）。总共有名aHUS患者回忆了一系列18种症状，其中每位患者都经历了一种或多种症状。没有患者报告全部。超过一半的患者报告只有一种恶心/生病。由于表9中的分析显示，aHUS患者报告的症状在其他疾病中也很常见(,30,)，具体取决于首次就诊的时间，出现的症状可能是aHUS诱发条件，并且在显示aHUS的身体影响之前表现出血栓性微血管病(31,32,33)。通常，对于感冒、流感和肠胃炎，感染后症状可能需要3到7天才会出现，并且它们的影响可能会持续7到14天，然后才会减轻(28,29,34)。
文献中很少有关于aHUS中不受管制的补体触发TMA需要多长时间。或者让TMA出现症状并为医疗紧急情况。在补体抑制剂停药(35)或肾移植后缓解后再次出现aHUS的患者中，由于密切监测患者，临床症状可能在24小时前尿液或血液检查阴性时很明显。幼儿aHUS发病的症状可能在2到3天或更长时间内不会显现，TMA需要更长的时间才能成为患者的紧急健康问题。已发现COVID感染是aHUS发病的触发因素(36)。COVID19的症状会在感染后2到12天内出现，在轻度病例中，症状可能会持续长达14天(37)。在对五名aHUS患者发病的研究中，两名患者在诊断TMA时被发现患有COVID，而三名被诊断患有COVID的患者的TMA表现在10、12和30天后被识别和诊断。在所有病例中，患者的COVID发作都是轻度症状(38)在表9中显示的aHUS症状的三联征中，急性肾损伤、贫血和血小板减少症，报告的症状中有八种可能是急性肾损伤的证据，其中八种是贫血，其中只有四种是血小板减少症（低血小板）。然而，它们并非始终存在于所有患者中。这将使怀疑aHUS的可能性更小。
从临检查中收集信息以帮助确定疾病的原因。表10显示名(94%)患者的回忆是进行了12种不同临床试验中的一种或多种。没有患者报告进行了所有临床测试。超过50%的患者只召回了四项临床试验。78%的患者报告的最常见的测试是测量患者的体温，其次是测量他们的血压(75%)、采集血液样本(69%)和尿液浸液(52%)。表10绘制了常见条件和aHUS三元组（39、40、41、42、43、44、45）迹象的典型测试。验血最有可能揭示aHUS三联征并排除更常见的情况。血压可能会显示贫血和尿浸肾脏问题，但结果异常的其他原因是可能的。升高的温度可能仅表明可能由诱发病毒/细菌状况引起的感染。
由于大多数患者的健康状况明显不佳，但表现出非特异性症状和临床测试，PCP/GP/ERP对收集的数据的解释导致初步工作诊断和决定做什么。三分之二的患者的决定是立即将护理升级为专科护理，大多数情况下诊断不确定，但有5名患者怀疑患有另一种TMA。对于那些没有被转诊的人，建议是误诊或没有诊断回家。这些患者将不得不等待更长的时间，在转诊给专家之前，他们平均要再访问三次他们的PCP/GP/ERP。少数患者报告了二十次或更多次复诊。在转诊组之间观察到年龄、健康状况、护理提供者和aHUS家族史的一些显著差异。最令人惊讶的是，更多有aHUS家族史的患者没有立即转诊给专科医生。这些被推荐人的家族史也没有引起对aHUS的怀疑。这可以被视为错过的诊断机会。了解具有已知aHUS遗传倾向的人，或与aHUS患者有家族联系的人，可能有助于解释明显的TMA。在一些国家，已经向这些人分发了一张“警报卡”，因此如果患者担心aHUS的可能性，他们可以向医生询问他们是否考虑aHUS发病(46.47)。
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结论
大多数aHUS患者会迅速就其健康状况不佳的原因寻求初级保健级别的医疗建议。健康状况不佳，但具有广泛不同的常见症状并接受非特异性临床测试，没有患者在初级保健级别得到aHUS诊断。尽管有5名患者被怀疑患有其他TMA（TTP、HUS和埃文斯综合征）。虽然初级保健专业人员无法诊断出aHUS，但幸运的是，他们充分
