年2月11日《美国商业资讯BUSINESSWIRE》报道，美国默克Merck公司（默沙东MSD）今天宣布美国食品和药物管理局FDA已经已受理PD-1肿瘤免疫疗法Keytruda（中文商品名:可瑞达，通用名pembrolizumab，帕博利珠单抗）的新的补充生物制剂许可申请（sBLA）。申请默克Merck的KeytrudaPD-1免疫疗法单药治疗或与铂类和5-氟尿嘧啶（5-FU）联合化疗，用于复发或转移性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的一线治疗。该sBLA部分基于来自关键的第3阶段KEYNOTE-临床试验的数据，其中KEYTRUDA显示与标准治疗相比总体存活率显着改善，作为单一疗法的患者，其肿瘤表达PD-L1，CPS≥20且CPS≥1，并与总患者人群中的化疗联合。这些数据在年欧洲肿瘤内科学会大会上公布。FDA已对此sBLA授予优先审查权，并制定了处方药用户费法案（PDUFA），目标行动日期为年6月10日。
默克研究实验室临床研究副总裁JonathanCheng博士说：“头颈癌仍然是一种具有挑战性和破坏性的疾病，新诊断的患者需要改善治疗方案。”“默克继续在治疗头颈癌方面取得有意义的进展，我们期待与FDA合作，为患者提供这些重要的新选择。”KEYNOTE-也作为KEYNOTE-的确证试验，这是一项1b期研究，该研究支持先前加速批准KEYTRUDA作为单药治疗，用于治疗患有铂类化疗期间或之后复发或转移性HNSCC患者的疾病进展。默克公司目前拥有HNSCC最大的免疫肿瘤临床开发项目，并将继续推进多项注册研究，将KEYTRUDA作为单药治疗与其他癌症治疗相结合，包括KEYNOTE-，KEYNOTE-和KEYNOTE-。
该sBLA部分基于关键性III期临床研究KEYNOTE-（NCT）的数据。值得一提的是，该研究使Keytruda成为首个在一线治疗复发性或转移性HNSCC时表现出OS受益的PD-1免疫疗法：与标准护理方案EXTREME相比，Keytruda作为单药疗法在CPS≥20及CPS≥1的患者群体中显著延长了总生存期、Keytruda联合化疗在整个研究患者群体中显著延长了总生存期。KEYNOTE-也作为Ib期研究KEYNOTE-的验证性研究，后者数据支持了此前FDA加速批准Keytruda作为单药疗法治疗接受含铂护理期间或化疗后病情进展的复发性或转移性HNSCC患者。目前，默沙东在HNSCC领域拥有最大规模的免疫肿瘤学临床开发项目，并正在继续推进多项注册支持性研究，包括KEYNOTE-、KEYNOTE-、KEYNOTE-，评估Keytruda作为单药疗法及与其他癌症疗法联合用药。
KEYNOTE-临床研究设计
KEYNOTE-是一项随机、开放标签的3期临床试验（ClinicalTrials.gov，NCT），旨在评估KEYTRUDA作为单药治疗或与铂（顺铂或卡铂）及5-氟尿嘧啶化疗联合疗法，与EXTREME方案相比，作为例复发或转移性HSNCC患者的一线治疗。该研究的共同主要终点是总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。次要终点包括：第6个月或第12个月的PFS生存率，客观缓解率（ORR），生命总体健康状态质量/欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）生活质量问卷生活量表质量发生恶化的时间。评估持续时间（DOR）作为预先指定的探索性分析的一部分进行评估。该研究的共同主要和次要终点，以及探索性DOR分析，根据固定的顺序测试策略，在肿瘤表达PD-L1且CPS≥20且CPS≥1的患者中评估，并且在总人群中，不管PD-L1表达如何。研究中例被随机分配接受：（1）Keytruda单药疗法（mg，3周一个疗程，每个疗程的第1天静脉输注，持续治疗24个月）；（2）Keytruda+铂+5-氟尿嘧啶联合疗法；（3）EXTREME（Erbitux+铂+5-氟尿嘧啶组合疗法）。截止数据分析时，Keytruda单药组、Keytruda+化疗组、EXTREME方案组中位随访时间分别为11.7个月、13.0个月、10.7个月。数据显示：
（1）在CPS≥20患者群体中：与EXTREME方案相比，Keytruda单药疗法显著延长了OS（14.9个月vs10.7个月；HR=0.61[95%CI:0.45-0.83]，p=0.）；PFS无差异（HR=0.99[95%CI:0.75-1.29]，p=0.5）；Keytruda单药疗法和EXTREME方案的ORR分别为23.3%和36.1%、中位DOR分别为20.9个月和4.2个月。（2）在CPS≥1患者群体中：与EXTREME方案相比，Keytruda单药疗法显著延长了OS（12.3个月vs10.3个月；HR=0.78[95%CI:0.64-0.96]，p=0.）；PFS无差异（HR=1.16[95%CI:0.96-1.39]）；Keytruda单药疗法和EXTREME方案的ORR分别为19.1%和34.9%、中位DOR分别为20.9个月和4.5个月。（3）在整个患者群体中：与EXTREME方案相比，Keytruda+化疗组合疗法显著延长了OS（13.0个月vs10.7个月；HR=0.77[95%CI:0.63-0.93]，p=0.）；PFS无差异（HR=0.92[95%CI:0.77-1.10]）；Keytruda+化疗组合疗法和EXTREME方案的ORR分别为35.6%和36.3%、中位DOR分别为6.7个月和4.3个月。该研究中，Keytruda的安全性与先前报道的涉及HNSCC患者的研究中一致。
关于头颈癌
头颈癌描述了在咽喉，喉，鼻，鼻窦和口腔中或周围形成的许多不同肿瘤。大多数头颈部癌症是鳞状细胞癌，起始于扁平的鳞状细胞，构成头部和颈部结构的薄表层。头颈癌的主要可改变风险因素包括烟草和重度酒精使用，其他风险因素包括感染某些类型的HPV，也称为人乳头瘤病毒。在美国，估计年将诊断出超过65,例新的头颈癌病例。
关于KEYTRUDA?（pembrolizumab）注射剂，毫克
KEYTRUDA是一种抗PD-1疗法，通过增强身体免疫系统帮助检测和对抗肿瘤细胞的能力起作用。KEYTRUDA是一种人源化单克隆抗体，可阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，从而激活可能影响肿瘤细胞和健康细胞的T淋巴细胞。
默克拥有业界最大的免疫肿瘤临床研究计划。目前有超过项试验在各种癌症和治疗环境中研究KEYTRUDA。KEYTRUDA临床计划旨在了解KEYTRUDA在癌症中的作用以及可能预测患者从KEYTRUDA治疗中获益的因素，包括探索几种不同的生物标志物。
KEYTRUDA?（pembrolizumab）主治和配料
黑色素瘤
KEYTRUDA用于治疗患有不可切除或转移性黑素瘤的患者，每三周固定剂量为mg，直至疾病进展或不可接受的毒性。
肺癌
KEYTRUDA与培美曲塞和铂类化疗相结合，适用于转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗，无EGFR或ALK基因组肿瘤畸变。
KEYTRUDA与卡铂和紫杉醇或nab-紫杉醇联合用于转移性鳞状NSCLC患者的一线治疗。
KEYTRUDA，作为单一药物，适用于转移性NSCLC患者的一线治疗，其肿瘤具有高PD-L1表达[肿瘤比例评分（TPS）≥50％]，由FDA批准的测试确定，没有EGFR或ALK基因组肿瘤畸变。
KEYTRUDA作为单一药物，用于治疗转移性NSCLC患者，其肿瘤表达PD-L1（TPS≥1％），通过FDA批准的测试确定，在含铂化学疗法或之后疾病进展。患有EGFR或ALK基因组肿瘤畸变的患者在接受KEYTRUDA之前应该在FDA批准的治疗这些畸变的疾病进展。
在转移性NSCLC中，KEYTRUDA以每三周mg的固定剂量施用，直至疾病进展，不可接受的毒性，或在没有疾病进展的患者中长达24个月。
当KEYTRUDA与化疗联合使用时，KEYTRUDA应在化疗前在同一天给药。另请参阅适当时与KEYTRUDA联合使用的化疗药物的处方信息。
头颈癌
KEYTRUDA适用于治疗患有复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的患者，该患者在含铂化疗期间或之后具有疾病进展。基于肿瘤反应率和反应持久性，该指示在加速批准下被批准。此指示的持续批准可能取决于确认试验中的临床益处的验证和描述。在HNSCC中，KEYTRUDA以每三周mg的固定剂量给药直至疾病进展，不可接受的毒性，或在没有疾病进展的患者中长达24个月。
经典霍奇金淋巴瘤
KEYTRUDA适用于治疗患有难治性经典霍奇金淋巴瘤（cHL）的成人和儿童患者，或者在3个或更多之前的治疗线后复发的患者。基于肿瘤反应率和反应持久性，该指示在加速批准下被批准。此指示的持续批准可能取决于确认试验中的临床益处的验证和描述。在患有cHL的成人中，KEYTRUDA以每三周mg的固定剂量给药直至疾病进展或不可接受的毒性，或在没有疾病进展的患者中长达24个月。在患有cHL的儿科患者中，
原发性纵隔大B细胞淋巴瘤
KEYTRUDA适用于治疗患有难治性原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）的成人和儿童患者，或在2个或更多之前的治疗线后复发的患者。基于肿瘤反应率和反应持久性，该指示在加速批准下被批准。持续批准该适应症可能取决于确认试验中的临床益处的验证和描述。KEYTRUDA不推荐用于需要紧急细胞减灭疗法的PMBCL患者。
在患有PMBCL的成人中，KEYTRUDA以每三周mg的固定剂量施用，直至疾病进展，不可接受的毒性，或在没有疾病进展的患者中长达24个月。在患有PMBCL的儿科患者中，KEYTRUDA以每3周2mg/kg（最多mg）的剂量施用，直至疾病进展或不可接受的毒性，或在没有疾病进展的患者中施用至多24个月。
尿路上皮癌
KEYTRUDA用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）患者，这些患者不符合顺铂化疗的条件，其肿瘤表达PD-L1[综合阳性评分（CPS）≥10]，由FDA确定批准的测试，或不符合PD-L1状态的不符合任何含铂化疗的患者。根据肿瘤反应率和反应持续时间，在加速批准下批准该适应症。此指示的持续批准可能取决于确认试验中的临床益处的验证和描述。
KEYTRUDA适用于治疗患有局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）的患者，这些患者在含铂化疗期间或之后或在使用含铂化疗的新辅助或辅助治疗的12个月内患有疾病进展。
在局部晚期或转移性尿路上皮癌中，KEYTRUDA以每三周mg的固定剂量给药直至疾病进展或不可接受的毒性，或在无疾病进展的患者中长达24个月。
微卫星不稳定性-高（MSI-H）癌症
KEYTRUDA适用于治疗无法切除或转移性微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的成人和儿童患者
实验性肿瘤在事先治疗后有进展，并且没有令人满意的替代治疗选择，或
用氟嘧啶，奥沙利铂和伊立替康治疗后进展的结直肠癌。
基于肿瘤反应率和反应持久性，该指示在加速批准下被批准。此指示的持续批准可能取决于确认试验中的临床益处的验证和描述。KEYTRUDA在患有MSI-H中枢神经系统癌症的儿科患者中的安全性和有效性尚未确定。
在患有MSI-H癌症的成年患者中，KEYTRUDA以每三周mg的固定剂量施用，直至疾病进展，不可接受的毒性，或在没有疾病进展的患者中长达24个月。在患有MSI-H癌症的儿童中，KEYTRUDA以每3周2mg/kg（最多mg）的剂量施用，直至疾病进展或不可接受的毒性，或在没有疾病进展的患者中施用至多24个月。
胃癌
KEYTRUDA用于治疗复发性局部晚期或转移性胃或胃食管连接（GEJ）腺癌的患者，其肿瘤表达PD-L1[联合阳性评分（CPS）≥1]，由FDA批准的测试确定，疾病进展在两个或更多个在线治疗之前或之后，包括含氟嘧啶和铂的化学疗法，并且如果合适的话，HER2/neu靶向疗法。基于肿瘤反应率和反应持久性，该指示在加速批准下被批准。此指示的持续批准可能取决于确认试验中的临床益处的验证和描述。
宫颈癌
KEYTRUDA适用于治疗复发或转移性宫颈癌患者，化疗期间或之后疾病进展，其肿瘤表达PD-L1（CPS≥1），如FDA批准的测试所确定。基于肿瘤反应率和反应持久性，该指示在加速批准下被批准。此指示的持续批准可能取决于确认试验中的临床益处的验证和描述。KEYTRUDA的推荐剂量是每三周mg的固定剂量，直至疾病进展，不可接受的毒性，或无疾病进展的患者最多24个月。
肝细胞癌
KEYTRUDA适用于治疗先前曾接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者。基于肿瘤反应率和反应持久性，该指示在加速批准下被批准。此指示的持续批准可能取决于确认试验中的临床益处的验证和描述。KEYTRUDA的推荐剂量是每三周mg的固定剂量，直至疾病进展，不可接受的毒性，或无疾病进展的患者最多24个月。
默克尔细胞癌
KEYTRUDA适用于治疗复发性局部晚期或转移性Merkel细胞癌的成人和儿童患者。基于肿瘤反应率和反应持久性，该指示在加速批准下被批准。此指示的持续批准可能取决于确认试验中的临床益处的验证和描述。KEYTRUDA在成人中的推荐剂量为mg，每三周静脉输注30分钟，直至疾病进展，不可接受的毒性，或无疾病进展的患者最多24个月。KEYTRUDA在儿科患者中的推荐剂量为2mg/kg（最高mg），
选定的KEYTRUDA重要安全信息
免疫介导的肺炎
KEYTRUDA可引起免疫介导的肺炎，包括致命病例。接受KEYTRUDA的患者发生肺炎的比例为3.4％（94/），包括1级（0.8％），2（1.3％），3（0.9％），4（0.3％）和5（0.1％），并且发生过与没有胸部放射史的患者（2.9％）相比，更常见的是有先前胸部放射史的患者（6.9％）。监测患者肺炎的症状和体征。用放射照相成像评估疑似肺炎。给予皮质类固醇治疗2级或更高级别的肺炎。保留KEYTRUDA为2年级;永久停止使用KEYTRUDA治疗3级或4级或复发性2级肺炎。
免疫介导的结肠炎
KEYTRUDA可引起免疫介导的结肠炎。结肠炎发生率为1.7％（48/）接受KEYTRUDA的患者，包括2级（0.4％），3（1.1％）和4（0.1％）。监测患者的结肠炎症状和体征。给予2级或更高级别结肠炎的皮质类固醇。保留KEYTRUDA为2级或3级;永久停止KEYTRUDA治疗4级结肠炎。
免疫介导的肝炎
KEYTRUDA可引起免疫介导的肝炎。接受KEYTRUDA的患者发生肝炎的比例为0.7％（19/），包括2级（0.1％），3（0.4％）和4（0.1％）。监测患者肝功能的变化。给予2级或更高级别肝炎的皮质类固醇，并根据肝酶升高的严重程度，扣留或停止使用KEYTRUDA。
免疫介导的内分泌病
KEYTRUDA可导致垂体炎，甲状腺疾病和1型糖尿病。Hypophysitis发生在0.6％（17/）的患者中，包括2级（0.2％），3（0.3％）和4（0.1％）。甲状腺功能减退症发生率为8.5％（/），包括2级（6.2％）和3级（0.1％）。HNSCC患者中新发或恶化的甲状腺功能减退症的发生率更高，发生率为15％（28/）的患者。甲状腺功能亢进发生在3.4％（96/）的患者中，包括2级（0.8％）和3（0.1％），甲状腺炎发生在0.6％（16/）的患者中，包括2级（0.3％）。1型糖尿病，包括糖尿病酮症酸中毒，发生率为0.2％（6/）的患者。
监测患者的垂体炎症（包括垂体功能低下和肾上腺功能不全）的症状和体征，甲状腺功能（治疗前和治疗期间）和高血糖。对于垂体炎，如临床指示给予皮质类固醇和激素替代。扣留2级KEYTRUDA并扣留或停止3级或4级垂体炎。给予甲状腺功能减退症激素替代治疗，并适当使用硫脲类和β-受体阻滞剂治疗甲状腺功能亢进症。扣留或停止KEYTRUDA治疗3级或4级甲状腺功能亢进症。给予1型糖尿病胰岛素，并扣留KEYTRUDA并在严重高血糖患者中给予抗高血糖药物。
免疫介导的肾炎和肾功能障碍
KEYTRUDA可引起免疫介导的肾炎。接受KEYTRUDA的患者中有0.3％（9/）发生肾炎，包括2级（0.1％），3（0.1％）和4（0.1％）肾炎。接受KEYTRUDA联合培美曲塞和铂类化疗的患者中有1.7％（7/）发生肾炎。监测患者肾功能的变化。给予2级或更高级别肾炎的皮质类固醇。保留KEYTRUDA为2年级;永久停止3或4级肾炎。
免疫介导的皮肤反应
可能发生免疫介导的皮疹，包括史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS），中毒性表皮坏死松解症（TEN）（某些致命结果病例），剥脱性皮炎和大疱性类天疱疮。监测患者的疑似严重皮肤反应，并根据不良反应的严重程度，扣留或永久停用KEYTRUDA并给予皮质类固醇激素。对于SJS或TEN的体征或症状，扣留KEYTRUDA并转诊患者进行专门的评估和治疗。如果确认SJS或TEN，则永久停止KEYTRUDA。
其他免疫介导的不良反应
免疫介导的不良反应可能是严重的或致命的，可能发生在接受KEYTRUDA的患者的任何器官系统或组织中，也可能在停止治疗后发生。对于可疑的免疫介导的不良反应，确保充分评估以确认病因或排除其他原因。根据不良反应的严重程度，扣留KEYTRUDA并给予皮质类固醇激素。在改善至1级或更低时，开始皮质类固醇锥形并继续逐渐减量至少1个月。基于来自临床研究的有限数据，其患者的免疫相关不良反应不能用皮质类固醇使用来控制，可以考虑给予其他全身免疫抑制剂。当皮质类固醇锥度后不良反应保持在1级或更低时，恢复KEYTRUDA。对于任何3级免疫介导的不良反应以及任何危及生命的免疫介导的不良反应，永久停止使用KEYTRUDA。
以下临床显着的免疫介导的不良反应发生在例患者中不到1％（除非另有说明）：关节炎（1.5％），葡萄膜炎，肌炎，格林-巴利综合征，重症肌无力，血管炎，胰腺炎，溶血性贫血，结节病和脑炎。此外，在其他临床试验和上市后使用中报告了脊髓炎和心肌炎。
使用KEYTRUDA治疗可能会增加实体器官移植受者的排斥风险。考虑治疗的益处与这些患者可能的器官排斥风险。
与输液有关的反应
KEYTRUDA可导致严重或危及生命的输液相关反应，包括超敏反应和过敏反应，已有0.2％（6/）患者报告过。监测患者输注相关反应的体征和症状。对于3级或4级反应，停止输注并永久停止使用KEYTRUDA。
同种异体造血干细胞移植（HSCT）的并发症
免疫介导的并发症，包括致命事件，发生在使用KEYTRUDA治疗后接受同种异体HSCT的患者中。在KEYTRUDA后进行同种异体HSCT的23例cHL患者中，6例发生移植物抗宿主病（GVHD）（1例死亡）和2例在强度降低后发生严重肝静脉闭塞性疾病（VOD）（1例致命病例））。在移植前接受PD-1受体阻断抗体的淋巴瘤患者中也报道了异基因HSCT后致命性超急性GVHD的病例。密切
