1、ibrutinib与FL
目前FDA已批准ibrutinib用于CLL、华氏巨球蛋白血症、套细胞淋巴瘤及慢性GVHD的治疗，在这些疾病耐受性好，主要副作用为血细胞减少、感染、高血压、房颤及出血等，对于难治复发的滤泡性淋巴瘤，临床试验中取得部分疗效，ORR及CR分别为37%和12%，但仍有几项指标可以预测ibrutinib对FL的疗效：（1）PET/CT预测PFS，（2）CARD11基因突变治疗反应差，而
IGLL5、KMT2D及FOXO1等突变治疗反应较好，（3）美罗华疗效不佳的患者对ibrutinib多无效。（上述观点需大样本临床研究证实）
摘自"AwanFT.Choosingibrutinibwisely.Blood.Jan11;(2):-."
.2、伊布替尼应用注意事项
（1）.年龄是伊布替尼AEs的风险因素，是停药的主要预测因素。
（2）.一半伊布替尼治疗患者会发生瘀点瘀斑，大出血发生率1%-9%。有创操作前后应暂停伊布替尼3-7天降低出血风险。
（3）.伊布替尼心脏副作用中研究最多的是AF，初始治疗发生率6%，2年时10%-15%。真实世界中充血性心衰（CHF）和出血更常见，近一半患者因此停药。
（4）.已有伊布替尼诱导急性肝功不全报道，因HBV活化所致，故治疗前应筛查。
（5）.感染，特别是肺炎很常见，3+肺炎25%，3+感染51%，治疗6个月后感染率下降一半。
（6）.有研究显示伊布替尼治疗后会出现自身免疫爆发，长期治疗后可控制。
作者：金洁教授
3、WM/LPL诊治点滴
诊断的要点为骨髓淋巴浆细胞浸润，免疫表型为sIgM+、CD19+CD20+及CD22+，同时CD5、CD10和CD23阴性，但后者不能排除诊断，因为10%-20%患者CD5、CD10或CD23阳性。诊断WM必须证实血清存在单克隆IgM伴骨髓淋巴浆细胞浸润。
因为IgM是引起血粘度增高的原因，诊断时应同时测定血液粘度及相关症状，多数患者粘度增高大于1.8厘泊(cP)。当大于4.0cP时常伴典型临床表现，但一部分有治疗指征的患者粘度低于3.0cP也可引起视网膜病变及出血。怀疑有冷球蛋白血症患者应温浴后检测IgM，少部分患者IgM具有冷凝集活性，低温下可产生慢性溶血性贫血，β-2微球蛋白及WMIPSS是WM预后判断方法，但其在治疗决策中的作用有待明确。
WM伴外周神经病变的患者可能存在髓磷脂相关糖蛋白(MAG)或其它糖蛋白或脂类的抗体，对于这些患者考虑检测相关抗体或腹部脂肪活检或骨髓刚果红染色以明确是否存在淀粉样变性。
有高粘滞血症或IgM水平≥3.0g/dL的患者应进行视网膜检查。
MYD88(LP)是WM最常见的突变，见于超过90%的患者。
摘自NCCN
4、进行性多发性脑白质病（ProgressiveMultifocalLeukoencephalopathy，PML）
PML是一种少见但严重的疾病，多为潜在的JCpolyomavirus复活而引起的致命性中枢神经系统感染，PML发生于严重的免疫缺限患者如AIDS患者，造血系统恶性肿瘤患者由于严重免疫抑制（基础疾病和/或免疫抑制治疗引起）也具有该病的风险，一旦发生死亡率非常高，淋巴增殖性肿瘤美罗华治疗可能增加PML的风险，治疗前或治疗过程中CD4+T细胞低的患者含美罗华的治疗方案尤其易患PML，NHL患者接受其它抗CD20抗体ofatumumab或抗CD30抗体brentuximabvedotin也有发生PML的风险,，临床上出现神经系统症状或体征包括意识混乱、肌无力、动作失调或语言改变等应怀疑PML，PML通过脑脊液PCR或部分患者神经活检标本来确诊。目前无有效治疗方法，出现神经系统表现时应密切监测，也没有公认的预测PML的方法。
（摘自NCCN）
5、原发皮肤B细胞淋巴瘤
原发皮肤B细胞淋巴瘤是一组源于皮肤且局限于皮肤的淋巴瘤，约占原发皮肤淋巴瘤的20%-25%，包括3种类型
（1）Primarycutaneousmarginalzonelymphoma(PCMZL);
（2）Primarycutaneousfolliclecentercelllymphoma(PCFCL)：最常见类型
（3）PrimarycutaneousdiffuselargeB-celllymphoma,legtype(PCDLBCL,legtype)：少见
PCMZL和PCFCL通常呈惰性过程，生长缓慢，而PCDLBCL,legtype呈侵袭性生长，皮肤外复发率高，预后差。
PCBCL可发生于皮肤任何部位，PCFCL更常见于头皮和前额，而躯干和四肢是PCMZL最常见部位。腿部是PCDLBCL最常见部位（但不是唯一部位）。PCMZL和PCFCL单一病灶预后好于局部病灶或弥散损害，但PCDLBCL,legtype病灶范围影响不明显。
PCFCL均BCL6阳性而CD10和BCL2仅表达于少数滤泡生长方式的患者。PCMZLs常BCL6和CD10阴性，但BCL2阳性。
MCL不是原发皮肤淋巴瘤，如皮肤MCL需寻找其它部位淋巴瘤，腿部表现、原始细胞型伴高增殖活性以及BCL2,IRF4/MUM1和IgM表达常说明MCL皮肤累及。cyclinD1和CD5可以鉴别PCMZL(CD5及cyclinD1阴性)与MCL(CD5及cyclinD1阳性)，t(14;18)在CBCLs中少见，如存在t(14;18)提示存在系统性淋巴瘤。
PCMZL诊断较为明确，而PCFCL和PCDLBCL,legtype鉴别有时会存在困难，BCL2通常在PCFCL阴性，而PCDLBCL,legtype高表达，此外PCFCLMUM/IRF4阴性而PCDLBCL,legtype常IRF4/MUM1阳性并强表达FOXP1，IRF4/MUM1和FOXP1可作为PCFCL和PCDLBCL鉴别诊断的标记。表面IgM和IgD的表达也可以用于鉴别PCDLBCL,legtype和PCFCL.
多数PCFCL为GCB型而PCDLBCL,legtype为活化的B细胞型，皮肤病变为生发中心（或滤泡中心）及大细胞性并不是DLBCL而是PCFCL伴生发中心表型，MYD88LP突变见于约60%PCDLBCL,legtype患者且预后差。
(摘自NCCN)
6、弥漫大B与乙肝
（1）化疗无论是否包括免疫治疗药物均可能引起HBV激活，淋巴细胞肿瘤HBV携带者尤其是CD20单克隆抗体治疗的患者是HBV激活的高危患者。
（2）HBsAg或HBcAb均是细胞毒化疗HBV激活的高危患者，虽然HBsAb是保护性抗体，但HBcAb阳性患者仍可能HBV复发，HBcAb阳性增加rituximab相关的HBV复活
（3）HBV激活的处理策略包括提前进行预防性抗病毒治疗或抢先治疗
1）预防性抗病毒治疗包括HBsAg或HBcAb阳性患者，无论病毒负荷也不管是否存在HBV激活的临床症状
2）抢先治疗指密切监测HBV，如果出现HBV-DNA增高则进行治疗
3)拉米夫定预防治疗可降低HBsAg阳性患者HBV活动的风险，而恩替卡韦可能具有更强的阻止利妥昔单抗相关HBV活动的作用。因为存在拉米夫定耐药，阿德福韦联合拉米夫定治疗拉米夫定耐药患者，替诺福韦则具有较阿德福韦更强的抗病毒作用，恩替卡韦和替比夫定也显示出较阿德福韦更强的抗病毒作用。
（4）建议所有准备抗CD20单抗治疗的患者应常规检测HBsAg和HBcAb，HBsAg和/或HBcAb阳性患者,应检测HBVDNA基线值，但HBV阴性不是排除复发可能，IVIG治疗的患者HBcAb可能阳性，对于这类患者需监测HBV负荷。
（5）HBsAg阳性患者推荐恩替卡韦预防治疗，因为拉米夫定可能导致耐药尽量避免使用
（6）HBsAg阴性但HBcAb阳性患者仍推荐恩替卡韦预防治疗，如果患者表达高水平HBsAb,也可以监测病毒负荷，当病毒负荷增高时再进行抢先治疗，治疗期间每月监测HBVDNA，治疗结束后每3个月一次，如果一直病毒DNA阴性则继续预防治疗，但如果DNA水平增高或转阳，则应咨询肝病专家并停用anti-CD20单克隆抗体.
（7）具体选择哪种抗病毒药需根据各单位自己的标准而定，预防治疗的最佳疗程也不明确，但推荐监测与预防治疗的时间应在停止抗肿瘤治疗后1年以上。
(摘自NCCN)
7、DiffuseLargeB-cellLymphomas（DLBCL）
亚型包括：（1）DLBCL（NOS），（2）DLBCL伴任何级别FL，（3）DLBCL伴胃MALT淋巴瘤，（4）DLBCL伴非胃MALT淋巴瘤，（5）3级FL,（6）血管内大B细胞淋巴瘤，（7）慢性炎症相关DLBCL，（8）ALK-阳性DLBCL（CD20阴性且rituximab无效），（9）老年EBV阳性DLBCL，（10）富T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤
根据基因表达DLBCL分为：GCB、ABC及第3型（无法归入GCB、ABC或PMBL）,但未推荐用于临床，通过CD10、BCL6、IRF4/MUM1、GCET1、FOXP1和LMO2等免疫标记来区分GCB（MUM1-）和ABC型。GCB预后较non-GCB好，但目前一线治疗两者都一样
(摘自NCCN)
8、几种特殊类型FL
（1）儿童型滤泡性淋巴瘤（Pediatric-typefollicularlymphoma）:年WHO分类列为一个少见变异亚型，与成人型相比通常缺乏BCL2重排和t(14,18)，较成人FL预后好，采用很弱的治疗也常能治愈。
（2）原发肠道FL（Primaryintestinalfollicularlymphoma）:常发生于小肠，大多数发生于十二指肠，形态学、免疫学及遗传学与淋巴结FL相似，但多数患者呈惰性过程及局部病灶，即使不治疗生存时间也很长。
（3）其它结外FL：形态学、免疫学及遗传学与淋巴结FL相似，病灶局限，系统复发少见。
（4）原位FL(FollicularLymphoma“insitu”,FLIS):病灶的淋巴结结构仍然保留，累及的滤泡见偶发灶性BCL2(限制于生发中心)及CD10强阳性，FISH检测到t(14;18)，FLIS见于FL前或伴发于FL(其它部位)，也见于无FL病史的个体，但普通人群少见。
(摘自NCCN)
9、外周T细胞淋巴瘤（PeripheralT-CellLymphomas，PTCL）
（1）外周T细胞淋巴瘤起源于胸腺后区域的成熟T淋巴细胞，相对少见，约占NHL的10%。其中PTCL-NOS最常见，随后是AITL、ALK-阳性间变大细胞淋巴瘤(ALCL)、ALK阴性ALCL和肠病相关的T细胞淋巴瘤(EATL;5%)。
（2）PTCL-NOS常累及淋巴结，但很多患者也累及结外器官如肝、骨髓、胃肠道及皮肤等，与B细胞淋巴瘤相比PTCL-NOS预后通常很差，AITL常存在淋巴结肿大伴高丙种球蛋白血症、肝或脾肿大、嗜酸性粒细胞增多、皮疹和发热等，多发生于老年人，预后与PTCL-NOS相似。
（3）ALCL是CD30+的PTCL，占NHL不超过5%，有三种亚型:系统性ALK-1阳性ALCL，系统性ALK-1阴性ALCL及原发性皮肤ALCL。ALK-阳性ALCL是儿童及年轻成人最常见类型，特征为t(2;5)引起的ALK-1蛋白过表达，多数ALCL患者为进展期（III或IV期）患者，多伴系统性症状及结外累及，虽然老年和预后积分高的患者预后差一些，ALK阳性ALCL较ALK阴性ALCL、PTCL-NOS或AITL患者预后好。近期分子与遗传学研究将ALK阴性ALCL、PTCL-NOS进一步区分为不同亚型，如FISH检测伴DUSP22(dual-specificityphosphatase22)重排的ALK阴性ALCL患者预后与ALK阳性ALCL患者相似，PTCL-NOS的两个亚型是伴GATA3或TBX21阳性.GATA3高表达预后差。
（4）EATL是小肠的一种少见T-细胞淋巴瘤，占NHL不到1%，预后很差，中位年龄为60岁，典型免疫表型是CD3+、CD5–、CD7+、CD8–/+、CD4–和CD+，蒽环类抗肿瘤药物方案如CHOP或CHOP样方案虽然常用于其治疗，但预后仍很差。
（5）原发皮肤型ALCL缺乏ALK1蛋白，临床过程呈惰性、反复复发，病灶多局限于皮肤，原发皮肤ALCL虽然复发但生存时间很长，这些患者联合化疗对多数患者不适用。
(摘自NCCN)
10、边缘区淋巴瘤(MZLs)
（1）边缘区淋巴瘤(MZLs)是一组B细胞肿瘤，来源于淋巴滤泡边缘区的正常淋巴细胞，可发生于脾、淋巴结、粘膜淋巴组织。
（2）三个亚型：粘膜相关的结外MZL(MALT淋巴瘤),淋巴结MZL及脾MZL。
（3）MZLs占NHL的10%，MALT淋巴瘤是最常见的亚型(占NHL7-8%);淋巴结MZLs2%，而脾MZLs1%，预后MALT脾MZL淋巴结MZL。
（4）病原学：MZLs的病因是病原体、炎症慢性免疫刺激;H.Pylori与胃MALT有关，鹦鹉热衣原体、伯氏疏螺旋体、HCV等也是MZL的病原体。MZLs(主要是脾MZL)30%患者HCV阳性，HCV也见于35%非胃MALT。
（5）有时MZL与WM/LPL难以鉴别,MYD88LP突变是重要的鉴别点，当存在浆细胞分化时，需进行MYD88突变来区分MZLs与WM/LPL，脾MZLs存在高比例IGHV1-2基因重排伴低或中等频率突变，而WM/LPL为IGHV3-23重排及高突变率。
(摘自NCCN)
11、毛细胞白血病简介
毛白是一种少见的惰性B细胞白血病，占所有淋巴细胞白血病的红2%，白血病细胞浸润骨髓和脾脏，也可浸润肝及淋巴结,临床常表现为乏力与虚弱，多数患者存在脾脏肿大和全血细胞减少，也可能存在肝脏肿大和/或淋巴结肿大，患者可能存在反复的机会感染。
（1）毛细胞白血病细胞小到中等大小，核圆形、椭圆形或锯齿形，核边界清楚，其特征形态为毛状突起，网状纤维增加及毛细胞浸润引起骨髓干抽，部分患者呈低增生性骨髓，因此可能会误诊再障。此外还应注意与HCLv鉴别,后者侵袭击性更强且经典HCL治疗无效。
（2）典型的免疫标记是CD5-、CD10-、CD11c+(bright)、CD20+(bright)、CD22+(bright),CD25+(bright)、CD+、CD+(bright)、cyclinD1+及AnnexinA1+。而HCLv均CD25-和AnnexinA1-。
（3）多数患者IGHV基因体细胞高突变，IGHV非突变状态患者对嘌呤类似物单药治疗原发耐药且疾病进展迅速，是HCL的预后不良的预后因子。
（4）以前认为所有HCL患者均存在BRAF基因VE突变，而其它B细胞淋巴瘤和白血病缺乏该突变，但现在发现HCLv及一小部分经典型HCL缺乏BRAFVE突变,而后者约一半存在IGHV基因VH4-34重排，BRAFVE突变是与其它B细胞增殖性疾病相鉴别的重要指标，同时可能成为治疗靶点。
(摘自NCCN)
12、脾边缘区淋巴瘤
（1）所有脾MZL均存在脾肿大，脾肿大可因为压迫或相关的血细胞减少产生症状，外周淋巴结多不会累及，但脾门部淋巴结多有累及，约三分之一的患者可见胸部或脾部淋巴结累及，多数患者约（85%）存在骨髓累及，约30-50%外周血累及
（2）虽然脾MZL多处于较晚期，但病程往往呈惰性过程
（3）诊断脾MZL需要免疫球蛋白限制性表达的小淋巴细胞浸润骨髓，其它小B细胞肿瘤免疫标记阴性(如CD5,CD10,cyclinD1)
（4）典型的免疫表型为CD5-,CD10-,CD20+,CD23-/+,CD43-,cyclinD1-,BCL2follicles-,annexinA1-,CD-，以及IgM和IgD表达。
（5）由于免疫表型无特异性而骨髓形态学无法做出明确诊断，脾切除最有诊断价值，但脾肿大同时骨髓活检存在典型的小淋巴细胞血窦内浸润，同时免疫表型一致的话，骨髓活检也可确定诊断
(摘自NCCN)
13、NK/T细胞淋巴瘤特点
（1）NK/T细胞淋巴瘤主要表现为结外淋巴瘤，且多为鼻型，亚洲较西方国家多见。
（2）ENKL,鼻型常位于上呼吸/消化道，包括鼻腔、鼻咽、鼻窦、扁桃体及喉部，鼻外累及部位最常见为皮肤、睾丸和胃肠道。
（3）最常见临床表现为鼻塞、鼻衄，而鼻外型ENKL常具有以下特点：1、进展期多见，2、肿块5cm，3、多于2个结外病变，4、LDH升高，5、B症状。鼻型预后较鼻外型较好
（4）组织病理学特征为弥漫的淋巴瘤细胞浸润，呈血管中心型、血管破坏型生长，导致组织局部缺血、坏死及粘膜部位的溃疡，淋巴瘤细胞可多样性，但多中等大小或小细胞与大细胞混合存在。诊断标本中坏死非常常见从而可能延误诊断，因此活检标本应包括病灶的边缘从而增加取得活性组织的几率或包括不确定累及的部位进行多部位活检
（5）组织病理学结合免疫表型是作出明确诊断的重要方法，同时应EBER-ISH检测EBV感染，EBER-ISH阴性应考虑其它诊断，
ⅰ、NK-细胞ENKL典型免疫表型为：CD20-,CD2+,cCD3ε+(surfaceCD3-),CD4-,CD5-,CD7-/+,CD8-/+,CD43+,CD45RO+,CD56+,TCRαβ-,TCRδγ-,EBV-EBER+及细胞毒性颗粒蛋白(如TIA-1+,granzymeB+)。
ⅱ、T-细胞ENKL典型免疫表型：CD2+,cCD3ε+,surfaceCD3+,TCRαβ+或TCRδγ+,EBV-EBER+及细胞毒性颗粒蛋白(如TIA-1+,granzymeB+)，可见克隆性TCR基因重排。
ⅲ、Ki-67是I/II期ENKL,鼻型的预后指标
(摘自NCCN)
14、T细胞幼淋(T-PLL)简介
（1）T细胞幼淋(T-PLL)是一种少见肿瘤，占成熟淋巴细胞肿瘤的2%
（2）临床常表现为淋巴结肿大、脾肿大、肝肿大及白细胞升高，皮肤病变亦见于约30%患者
（3）外周血形态结合免疫表型是主要诊断方法，一半患者外周血可见圆形或椭圆形核幼淋细胞，其它为不规则核（常为卷曲核）,多数患者(约75%)典型形态为幼淋细胞中等大小，胞浆嗜碱性无颗粒,可见单一核仁，20%-25%患者细胞体积小且无核仁
（4）T-PLL免疫表型为成熟的后胸腺T细胞表型，典型表型为TdT-、CD1a-、CD2+、CD5+及CD7+，细胞表面CD3弱阳性，胞浆CD3通常阳性，65%患者CD4+/CD8-，但也可CD4+/CD8+(21%)及CD4-/CD8+(13%)，CD52常强表达。骨髓常可见幼淋细胞弥漫分布，但不能仅依靠骨髓进行诊断。
（5）细胞遗传学改变为14号染色体倒位或易位，最常见为inv(14)(q11;q32)或t(14;14)(q11;q32),涉及TCL-1基因，其它少见异常为t(X;14)(q28;q11),涉及MTCP-1基因。TCL-1和MTCP-1基因的过表达是T-PLL的重要发病机制，8号染色体异常（主要是+8）亦常见，以及涉及11q22-23上的ATM基因也可能是重要的参与T-PLL发病的基因，因此诊断时应进行常规染色体和/或FISH检测14号染色体异常或+8，分子检测包括TCR基因重排、MTCP-1基因重排、ATM突变和TCL-1高表达亦有利于诊断。
（6）无症状者可以选择观察（占少数），而有症状者（占多数）可选择临床试验或以阿仑单抗为主的治疗方案，预后差。
(摘自NCCN)
15、弥漫大B细胞淋巴瘤中枢浸润危险因素及诊治流程
（1）年龄60岁
（2）血清LDH正常值
（3）体能状态评分1
（4）III或IV期
（5）结外累及1部位
（6）肾脏或肾上腺累及
低危：0-1分，2年CNS复发的风险为1%，除睾丸累及外，不常规推荐CNS检测与预防
中危：2-3分，2年CNS复发的风险为5%，除睾丸、肾脏或肾上腺或子宫累及，或MYC+BCL+双表达（和/或ABC/non-GCB型）外，不常规推荐CNS检测
高危：4-6分，所有患者均需常规进行CNS检测，尤其在EN2、MYC+BCL+双表达（和/或ABC/non-GCB型）和所有睾丸、肾脏或肾上腺或子宫累及患者应进行预防治疗。
说明：
（1）CNS的检测包括MRI、CT及脑脊液细胞学和流式
（2）所有MYC+BCL2+DHIT或THITDLBCL均应进行CNS检测及预防治疗
（3）低危睾丸、肾脏或肾上腺或子宫累及患者推荐常规进行CNS检测
（摘自年ASH教育材料）
16、滤泡性淋巴瘤诊治点滴
（1）滤泡1-2级和3级是一个争议地带，FL3a和3b的临床意义尚未确定。FL3级的治疗也是存在争议。有人治疗FL3a按照FL治疗，但另一些人按DLBCL治疗。FL3b通常按照DLBCL治疗.任何级别FL患者仍何部位存在DLBCL均应诊断DLBCL和按照DLBCL治疗。
（2）FL的典型免疫标记是:CD10+,BCL2+,CD23+/-,CD43-,CD5-,CD20+,BCL6+.少部分患者可能CD10-或BCL2-。
（3）年青患者、病灶局限并缺乏BCL2或t(14;18)，考虑儿童型FL。BCL6重排的检测有助于诊断儿童型FL。
（4）del1p36的FL常为腹股沟淋巴结淋巴瘤细胞弥漫分布，局部大包块,CD23+,常1-2级，预后好。
（5）IRF4易位的淋巴瘤常为DLBCL，但也可能就是3b级FL和伴FL3b级DLBCL，常累及韦氏环，多为儿童或年青成人。肿瘤常局部侵袭性，但化疗+/-放疗反应好。这些患者无BCL2重排而且不能按照低级别的FL治疗。
（6）有报道Ki-%提示侵袭性临床过程,但没有证据根据这个指标指导治疗。
(摘自NCCN)
17、Burkitt淋巴瘤诊治要点
（1）DLBCL与Burkitt淋巴瘤有时难以区分，如果无法区分仍应采用较强的化疗方案
（2）该病属于可治愈性疾病
（3）典型免疫标记为:sIg+,CD10+,Cd20+,TdT-,Ki-67+(≥95%),BCL2-,
BCL6+,伴MYC重排的单一核型异常[t(8;14)]
（4）存在无MYC重排的变异型BL，这些患者存在其它11q异常，治疗同典型的BL.
（5）危险分层：低危因素包括正常LDH，腹腔肿块可完整切除或单一腹腔肿块10cm
（6）治疗方案应选择较强的化疗方案，包括CALGB、CODOX-M、Dose-adjustedEPOCH、HyperCVAD等，CHOP方案因太弱，不是很好的选择。
（7）所有的治疗方案均应包括中枢神经系统的预防与治疗
40、淋巴瘤样丘疹病（Lymphomatoidpapulosis，LyP)
（1）WHO-EORTC将LyP定义为淋巴瘤，但由于其自发缓解过程定义为LPD可能更合适
（2）有报道LyP与其它淋巴瘤相关如MF,PC-ALCL,系统性ALCL或霍奇金淋巴瘤
（3）组织学表现异质性，表现为明显的炎性背景下出现大的不典型间变细胞、免疫母细胞或霍奇金样细胞，一种严重的组织学亚型(A至D型及其它型，伴CD30+细胞)根据皮肤损害演变来定义.d
（4）临床特征表现为慢性反复发生的自发缓解的丘疹样结节性皮肤损害
18、原发皮肤间变大细胞淋巴瘤(PC-ALCL)
（1）占皮肤淋巴瘤8%
（2）与系统性ALCL不一样,PC-ALCL常表现为惰性过程，而且即使复发亦保持良好的预后
（3）组织学特征为弥漫、紧密连接成片分布的间变的、多形的或免疫母细胞表型的CD30+大细胞（75%)
（4）临床特点包括孤立的或局部的结节或肿瘤(常为溃疡);20%患者为多发损害.10%患者皮肤外病变，皮肤外病变通常包括淋巴结。也可表现为皮肤斑块，部分患者皮肤损害可自行缓解。
42、原发性皮肤CD30+T细胞淋巴增殖性疾病（LPDs)
原发性皮肤CD30+T细胞淋巴增殖性疾病（LPDs)包括原发皮肤间变大细胞淋巴瘤（ALCL)，淋巴瘤样丘疹病，以及临床及组织病理特征相互重叠的交界病例。
临床结合组织病理学特征是诊断皮肤CD30+T细胞淋巴瘤的重要依据，而不能仅凭病理检查来诊断。
应注意与以下几种情况进行鉴别
（1）其它累及皮肤的CD30+的疾病
a.系统性淋巴瘤(如系统性ALCL,ATLL,PTCL),
b.其它皮肤疾病如其它CD30+皮肤淋巴瘤（MF，尤其转化的MF，细胞毒T细胞淋巴瘤）
c.良性疾病如淋巴瘤样药物反应、节肢动物叮咬、病毒感染及其它.
（2）淋巴瘤样药物反应与特定药物相关(如缬沙坦、氨氯地平、卡马西平、头孢呋辛，组织学与不规则CD30+大细胞相关
（3）MF与皮肤CD30+T-细胞LPD可同时存在
（摘自NCCN）
19、华氏巨球蛋白血症/淋巴浆细胞淋巴瘤ISSWM积分方法
（1）年龄65岁
（2）血红蛋白≤11.5g/dL
（3）血小板≤×/L
（4）β2微球蛋白3mg/L
(5)血浆单克隆蛋白浓度7.0g/dL.
低危：0或1个危险因素
中危：2个危险因素或仅有年龄因素
高危：2个危险因素
20、NHL继发CNS累及危险分层方法
DLBCL
CNS-IPI≥4
或乳腺、睾丸、子宫、硬脑膜、肾/肾上腺累及
MYC/BCL2双表达（尤其ABC亚型）
CD5+DLBCL
血管内大B细胞淋巴瘤
分泌IgM的DLBCL
伴MYC和BCL2和/或BCL6重排的高级别B细胞淋巴瘤
MCL
母细胞型或Ki-67≥30%
PTCL(PTCL-NOS,AITL,ALCL)
1个结外病灶，皮肤胃肠道累及
ALK+ALCL
1个结外病灶
摘自“HowItreatpatientswithaggressivelymphomaathighriskofCNSrelapse.ChinCK,CheahCY.Blood.Aug17;(7):-.”
21、MALT淋巴瘤IPI（MALT-IPI)
危险因子包括（1）年龄≥70岁，（2）AnnArbor分期III或IV期，（3）LDH升高
根据危险因子的个数分为三组：低危组：0个危险因子，中危组1个危险因子，高危组≥2个危险因子。
摘自"ThieblemontCetal,AMALTlymphomaprognosticindex.
Blood.Sep21;(12):-.doi:10./blood--03-."
22、PET的5分法则（DEAUVILLE标准）
分值
PET/CT结果
1
无摄取
2
摄取≤纵隔
3
摄取纵隔但≤肝脏
4
摄取稍高于肝脏
5
摄取显著高于肝脏和/或出现新的病灶
X
新的摄取灶但可能与淋巴瘤无关
23、哪些患者应进行双打击B细胞淋巴瘤FISH检测
文章作者认为所有新诊断的侵袭性B细胞淋巴瘤患者者推荐进行FISH检测myc基因、bcl-2和t(14;18)，但WHO未就哪些大B淋巴瘤患者进行检测达成一致，出于经济等各种原因，建议包括免疫组化诊断为GCB型的患者，Ki-67提示增殖活性高的患者，和免疫组化MYC蛋白表达的患者应进行FISH检测（摘自FriedbergJW.HowItreatdouble-hitlymphoma.Blood.Aug3;(5):-）
24、T细胞大颗粒淋巴细胞白血病治疗指征
（1）中性粒细胞0.5x/L
（2）血红蛋白10g/L或需红细胞输注
（3）血小板50x/L
（4）有症状的脾肿大
（5）严重的B症状
（6）T-LGLL相关的自身免疫性疾病需要治疗
（7）肺动脉高压
25、Lugano修正的AnnArbor分期系统
分期
累及部位
结外累及（E）
局限性
I期
单个淋巴结或一组毗邻的淋巴结
单个结外器官累及同时无淋巴结累及
II期
横隔同侧两个或多个淋巴结或淋巴结群
I期或II期伴邻近结外器官的局限病灶
II期巨块型
肿瘤≥7.5cm
晚期
III期
横隔两侧淋巴结
横隔上部淋巴结+脾累及
IV期
出现非毗邻的结外累及
26、弥漫大B细胞淋巴瘤中枢浸犯风险评估
（1）年龄60岁
（2）血清LDH正常值
（3）体能状态评分1
（4）III或IV期
（5）结外累及1部位
（6）肾脏或肾上腺累及
低危：0-1分，中危2-3分，高危4-6分
27、CLL/SLL治疗指征
（一）适合临床试验
（二）明显的疾病相关的症状
（1）明显乏力
（2）盗汗
（3）体重减轻
（4）疾病相关的发热
（三）有威胁的终末器官损害
（四）进行性器官肿大（脾脏肋下6cm，淋巴结10cm)
（五）进行性贫血
（六）进行性血小板减少
28、活动性Castleman病诊断标准
（1）发热
（2）血清CRP20mg/L
（3）下列MCD相关表现中至少三项
a.周围淋巴结肿大
b.脾肿大
c.皮疹
d.水肿
e.胸腔积液
f.腹水
g.鼻塞
h.口腔干燥
i.中枢神经系统症状
j.黄疸
k.自身免疫性溶血性贫血
29、高级别B细胞淋巴瘤（HGBL)
HGBL可分为两类：1、高级别B细胞淋巴瘤，伴Myc、BCL-2和/或BCL-6重排，即双打击/三打击淋巴瘤（DHL/THL）；2、高级别B细胞淋巴瘤，非特指型（HGBL-NOS），即形态学介于弥漫大B细胞淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤之间不能分类的B细胞淋巴瘤。前者需要除外滤泡淋巴瘤和淋巴母细胞淋巴瘤；后者包括母细胞样大B细胞淋巴瘤以及不伴Myc、BCL-2和/或BCL-6重排但形态学介于弥漫大B细胞淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤。
DHL目前病理诊断主要依赖于FISH检测，需要同时检测出Myc和BCL-2或BCL-6重排阳性且形态学符合高级别B细胞淋巴瘤的特征，需要注意区别Myc重排单阳性的患者（单打击淋巴瘤），该类患者尽管临床预后同样较差，但并不伴BCL-2和/或BCL-6重排。
FISH检测成本较高，不少病理诊断中心采用免疫组化（IHC）方法检测Myc、BCL-2和/或BCL-6表达水平来替代FISH检测去预测DHL淋巴瘤。采用IHC预测DHL需要考虑Ki-67、Myc、BCL-2和/或BCL-6表达的cut-off值，目前国际上没有统一的阈值标准，一般认为Ki-67表达高、Myc阳性表达30%且BCL-2和/或BCL-6表达阳性的患者DHL几率大；当Myc阳性表达大于70%时，预测的灵敏度和准确度高达93%-%。同时约20%DHL淋巴瘤不表达Myc、BCL-2和/或BCL-6，这部分患者预后往往较双表达患者预后要好。（摘自张会来教授文章）
30、免疫表型及遗传学在成熟淋巴细胞肿瘤鉴别诊断中的应用
（一）B细胞抗原阳性：CD19,CD20,CD79a,PAX5
1、细胞学
（1）小细胞
（2）中等大小细胞
（3）大细胞
2、分布方式
（1）弥漫性
（2）结节性、滤泡性、套区、边缘区
（3）窦
3、临床资料
（1）年龄（儿童、成人）
（2）部位
a.淋巴结
b.结外、特殊部位
4、免疫表型
（1）裸B细胞：CD5,CD23
(2)GCB细胞：CD10,BCL6
(3)FDC:CD21,CD23
(4)后GCB细胞：IRF4/MUM1,CD
(5)免疫球蛋白重链和轻链（细胞表面、胞浆、类别转换、轻链型）
（6）肿瘤基因表达产物：BCL2,cyclinD1,MYC,BCL6,ALK
(7)病毒：EBV,HHV8
(8)其它标记：CD43,Ki-67
5、遗传学检查：BCL2,BCL6,CCND1,MYC,ALK,MYD88,BRAF,IG
(二）T或NK细胞抗原阳性：CD2,CD3,CD5,CD7,同时B细胞抗原阴性
1、细胞学
（1）间变或非间变
（2）嗜表皮性
2、临床资料
（1）年龄（儿童、成人）
（2）部位
a.皮肤
b.结外、非皮肤（特殊部位）
c.淋巴结性
3、免疫表型
（1）CD30,ALK(CD30阳性时常需做ALK）,CD56,βF1，细胞毒性颗粒蛋白
(2)CD4,CD8,CD5,CD7,TCRαβ,TCRγδ,CD1a,TdT
(3)滤泡T细胞：CD10,BCL6,CD57,PD1/CD
(4)病毒：EBV，HTLV1(克隆性）
4、遗传学检查：ALK,TCR,HTLV1
31、肿瘤溶解综合征的诊断与治疗
对于发生肿瘤溶解综合征高危患者如巨块型及小分子抑制剂治疗后疾病进展
（1）实验室特点：高钾血症、高尿酸血症、高磷血症、低钙血症及LDH升高
（2）症状：恶心呕吐、气急、心律不齐、尿液混浊、嗜睡及关节不适等
（3）高危特征
a.接受venetoclax、免疫化疗、来那度胺及obinutuzumab治疗的患者
b.小分子抑制剂治疗后病情进展的患者
c.巨大淋巴结患者
d.自发肿瘤溶解综合征
e.白细胞升高患者
f.治疗前尿酸升高患者
g.别嘌呤醇无效患者
h.肾脏病或肿瘤累及肾脏患者
（4）治疗：如果早期预判并在化疗前开始治疗，肿瘤溶解综合征将会得到很好控制
（一）、治疗要点
a.严格水化
b.处理高尿酸血症
c.密切监测并积极纠正电解质紊乱
（二）、高尿酸血症的一线治疗及高尿酸血症的再处理
a.化疗前2-3天开始别嘌呤醇或非布索坦治疗并持续治疗10-14天
b.对于以下任一危险因素的患者予拉布立酶
i.存在任一高危特征
ii.巨块型患者需紧急进行治疗
iii.水化困难或无法水化的患者
iv.急性肾功能衰竭
c.单一给药一般足够，剂量为3-6mg，是否再次给药需个体化
32、DLBCL新的分子学分型
参考文献：（1）Schmitz,R.etal.GeneticsandpathogenesisofdiffuselargeBcelllymphoma.N.Engl.J.Med.,–().
（2）DuboisS,JardinF.NovelmolecularclassificationsofDLBCL.
NatRevClinOncol.May22.doi:10.8/s41---z.
33PTLD分类及临床特征
参考文献：DierickxD,HabermannTM.Post-TransplantationLymphoproliferativeDisordersinAdults.
NEnglJMed.Feb8;(6):-.
34.原发纵隔B细胞淋巴瘤的治疗。作者：李颖
（1）PMBCL最佳一线选择？
I成人:既往常用的PMBCL化疗方案为CHOP或RCHOP(美国)及V/MACOP-B（欧洲）。化疗后放疗。但放疗后可能出现乳腺癌及心血管事件风险。DA-EPOCH-R被认为如完全缓解，可以暂不放疗。目前美国的中心开始将DA-EPOCH-R作为PMBCL的常用标准化疗方案，但仍缺乏多中心的数据。
II儿童:儿童的BL、DLBCL或PMBCL，给予大强度的多种方案化疗包括：多柔比星，大剂量MTX及预防中枢神经系统的鞘内化疗。不常规进行放疗巩固。目前美国的许多中心儿童PMBCL使用DA-EPOCH-R方案，而欧洲仍然使用FAB/LMB方案+/-R方案。
(2)PMBCL患者是否选择放疗巩固？目前认为DA-EPOCH-R方案治疗后也可以不进行放疗，目前只有少数患者EPOCH-R方案后还进行放疗。
(3)PET/CT的价值？PET/CT阴性被认为是FDG摄取度和肝脏的摄取度相似或低于肝脏摄取度。一项研究显示，endof-therapy(EOT)PET/CT的阴性预测价值在%，而阳性预测价值为17%。另一项研究显示，endof-therapy(EOT)PET/CT的阴性预测价值在96%，而阳性预测价值为42%。这可能是治疗后纵隔炎性组织产生的假阳性。
(4)复发难治性PMBCL的治疗选择？PBMCL易早期复发难治，从诊断到进展中位约8个月。未进行放疗的患者，如疾病仍仅限于纵隔，可以考虑放疗。其他复发难治患者，建议进行大剂量的化疗+/-放疗，随后进行自体干细胞移植。二线的化疗方案可以考虑R-ICE,R-DHAP等。有研究显示抗CD30单克隆抗体治疗疗效欠佳。一项研究显示，49例患者使用Pembrolizumab（人源化的结合PD-1的单克隆抗体）后,ORR41%,其中4例CR(14%)，8例PR(28%)。JAK2抑制剂和JAK2/FLT3SB抑制剂及CAR-T19的研究也在进行中。
结论：PMBCL是一个少见的淋巴瘤，因此较少有前瞻性研究去指导临床治疗。该病好发于青少年或年轻患者，因此需要平衡最大获益及最小副作用。目前DA-EPOCH-R方案在美国许多中心的成人及儿童中使用。在使用强化化疗尤其DA-EPOCH-R方案后，较少患者使用放疗巩固治疗。PET/CT的阴性诊断率好，但是假阳性高。PET/CT的Deauville数值可以帮助治疗选择。复发难治患者建议强化治疗后行自体干细胞移植。
Reference:Giulino-RothL.HowItreatprimarymediastinalB-celllymphoma.Blood.Aug23;(8):-.
徐伟来赞赏
