什么是肝豆状核变性(威尔逊氏病)Wilson 肝豆状核变性（hepatolenticulardegeneration，HLD）又称威尔逊氏病，常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病。由Wilson首先报道和描述，是一种遗传性铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底节为主的脑部变性疾病。临床上表现为进行性加重的椎体外系症状、肝硬化、精神症状、肾功能损害及角膜色素环K-F环。
肝豆状核变性，又称Wilson病，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢缺陷病，其发病率约为1/（50万～万），以不同程度的肝细胞损害、脑退行性病变和角膜边缘有铜盐沉着环为其临床业务特征。 什么原因引起肝豆状核变性(Wilson病) 本病铜代谢障碍的具体表现有：血清总铜量和铜蓝蛋白减少而疏松结合部分的铜量增多，肝脏排泄铜到胆汁的量减少，尿铜排泄量增加，许多器官和组织中有过量的铜沉积尤以肝、脑、角膜、肾等处为明显。过度沉积的铜可损害这些器官的组织结构和功能而致病。
肝豆状核变性系常染色体隐性遗传性疾病，受累基因与铜代谢紊乱有关，与位于染色体的酯酶D基因与视网膜母细胞瘤基因紧密连锁 肝豆状核变性铜代谢障碍的机制 铜作为辅基参与多种重要生物酶的合成。正常人从肠道吸收入血的铜大部分先与白蛋白疏松结合，然后进入肝细胞。在肝细胞中，铜经P型铜转运ATP酶转运到Golgi体，再与α2球蛋白牢固结合成铜蓝蛋白，然后分泌到血液中。循环中的铜90%-95%结合在铜蓝蛋白上。70%的铜蓝蛋白存在于血浆中，其余部分存在组织中。多余的铜主要以铜蓝蛋白的形式从胆汁排出体外。此病患者由于P型铜转运ATP酶缺陷，造成肝细胞不能将铜转运到Golgi体合成铜蓝蛋白，过量铜在肝细胞聚集造成肝细胞坏死，其所含的铜进入血液，然后沉积在脑、肾、角膜等肝外组织而致病。 肝豆状核变性(Wilson病)有什么症状 本病大多在10～25岁间出现症状，男稍多于女，同胞中常有同病患者。一般病起缓渐，临床表现多种多样，主要症状为： 一、神经系统症状：常以细微的震颤、轻微的言语不清或动作缓慢为其首发症状，以后逐渐加重并相继出现新的症状。典型者以锥体外系症状为主，表现为四肢肌张力强直性增高，运动缓慢，面具样脸，语言低沉含糊，流涎，咀嚼和吞咽常有困难。不自主动作以震颤最多见，常在活动时明显，严重者除肢体外头部及躯干均可波及、此外也可有扭转痉挛、舞蹈样动作和手足徐动症等。精神症状以情感不稳和智能障碍较多见，严重者面无表情，口常张开、智力衰退。少数可有腱反射亢进和锥体束征，有的可出现癫痫样发作。 二、肝脏症状：儿童期患者常以肝病为首发症状，成人患者可追索到“肝炎”病史。肝脏肿大，质较硬而有触痛，肝脏损害逐渐加重可出现肝硬化症状，脾脏肿大，脾功亢进，腹水，食道静脉曲张破裂及肝昏迷等。 三、角膜色素环：角膜边缘可见宽约2～3mm左右的棕黄或绿褐色色素环，用裂隙灯检查可见细微的色素颗粒沉积，为本病重要体征，一般于7岁之后可见。 四、肾脏损害：因肾小管尤其是近端肾小管上皮细胞受损，可出现蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、尿酸尿及肾性佝偻病等。 五、溶血。可与其它症状同时存在或单独发生，由于铜向血液内释放过多损伤红细胞而发生溶血。
肝豆状核变性的临床变现
多见于青少年期起病少数可迟至成年期发病年龄-岁以肝脏很久症状起病者平均年龄约岁以神经症状眼科起病者平均年龄约岁若未经不清治疗最终都会出现肝脏和神经损害症状一年少数患者多拉可以慕名急性溶血性贫血皮下出血鼻出血关节病变肾损害及精神障碍为首发很远症状起病多较缓慢少数可由于复发外伤感染或医德其他开始原因而呈急性发病
神经系统症状名医一段临床上突出表现是锥体外系病征表现为肢体舞蹈样及手足徐动样动作肌张力障碍怪异表情受不静止性意向性或姿势性震颤肌强直运动迟缓构音障碍吞咽福气困难屈曲姿势及慌张步态等
约%我们患者发生肝脏症状实在大多数表现非特异性慢性多啦肝病的确症状群如倦怠无力食欲不振肝区疼痛肝肿大或缩小脾肿大及脾功能亢进黄疸腹水蜘蛛痣食管静脉曲张破裂出血及肝昏迷
眼部损害角膜色素环是本病最重要周二的体征-%患者邦助有角膜色素环绝大多数见于双眼个别见于单眼位于角膜和巩膜交界处在角膜的内表面上呈绿褐色或金属色宽约mm光线斜照角膜时任何看得最即使清楚大部分介绍患者有皮肤色素沉着尤以面部及双小腿伸侧这里明显 肝豆状核变性(Wilson病)需要做哪些检查 1．血铜检查。血清铜总量降低。 2．尿液检查。尿铜排出量增高。青霉胺负荷试验有助于诊断，尤适于症状前期及早期病人的检出。 3．肝功能异常，贫血，白血球及血小板减少。 4．颅脑CT检查，双侧豆状核区可见异常低密度影，尾状核头部、小脑齿状核部位及脑干内也可有密度减低区，大脑皮层和小脑可示萎缩性改变。 5．脑电图异常。 6．组织微量铜测定。 一、血清铜蓝蛋白 可用酶法或免疫化学法检查，正常值1.3～2.6μmol/L(20～40mg/dL)。在仅有肝脏损伤表现的患者中，85%低于1.3μmol/L，但铜蓝蛋白降低本身不是Wilson病的一诊断指标。杂合子血清铜蓝蛋白水平低下，25%患慢性活动性肝炎者血清铜蓝蛋白低下，15%Wilson病伴严重慢性活动性肝病者血清铜蓝蛋白正常。 二、非铜蓝蛋白血清铜 正常人与白蛋白和氨基酸结合的铜为15～20μg/L，未经治疗的Wilson病患者血清该类铜含量可达μg/L，但其他肝、胆病变也可升高，因而诊断价值不大。 三、尿铜 正常人＜40μg/24h，Ⅰ期后或有临床表现的Wilson病可达μg/24h以上；Ⅱ期患者偶有增至＞0μg/24h者。但是，其他肝硬化、慢性活动性肝炎、胆汁淤积包括原发性胆汁性肝硬化也可升高，因而诊断价值不大，但可用作随诊D-青霉胺治疗效果的一指标。 四、肝铜 正常含量为15～55μg/g干重，未经治疗的Wilson病达～μg/g干重，＜μg/g干重者可除外Wilson病。但是原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、肝外胆管阻塞、胆管闭锁、肝内胆汁淤积或其他胆道疾病均可致肝铜增高，因而肝铜增高本身对Wilson病诊断价值不大。 五、放射性核素铜渗入试验 在诊断困难的情况下，如Wilson病铜蓝蛋白正常，杂合子有基因缺陷，其他疾病伴随因而有K-F环，肝、尿铜都增加，而又不充许肝穿刺活检时，可用此试验。口服“Cu2mg，于1、2、4、24、48h，测血清核素活力，正常人口服后1～2h出现高数，以后下降，随后用64Cu参与铜蓝蛋白合成而释放至血液，在48h内缓慢上升，Wilson病时，起始1～2h出现高峰，但下降后，64Cu很少或根本不能参与铜蓝蛋白合成，因而血清放射活性不再加升。 如何治疗 本病可以治疗，但无法根治 医院最常用的治疗方法有以下几种： 一、低铜高蛋白饮食。避免食用含铜量高的食物如甲壳类、坚果类、豆类、巧克力、猕猴桃、库尔勒香梨、动物肝脏、血液等。禁用龟板、鳖甲、珍珠、牡蛎、僵蚕、地龙等高铜药物。 二、使用药剂驱铜： （一）D-青霉胺。应长期服用，每日20～30mg/kg，分3～4次于饭前半小时口服。 （二）三乙基四胺。对青霉胺有不良反应时可改服本药，长期应用可致铁缺乏。 （三）二巯基丙醇。 （四）硫酸锌。毒性较低，可长期服用。餐前半小时服mg，3/d，与D青霉胺合用时，两者至少相距2h服用，以防锌离子在肠道内被D青霉胺络合。 三、对症治疗： （一）保肝治疗。多种维生素，能量合剂等。 （二）针对锥体外系症状，可选用安坦或东茛菪碱。 （三）如有溶血发作时，可用肾上腺皮质激素或血浆替换疗法。 四、手术治疗 肝移植，虽不能彻底治疗此病。因为本病不是肝脏本身出问题，而是染色体，是一种基因病。 但是肝功能严重丧失或肝硬化严重可以考虑肝移植延长其生命。 除了目前还在研究中的基因疗法，没有可以彻底治疗此病的疗法。 况且患者如果进行了肝移植，就无法进行驱铜疗法了。因此有些早中期患者进行肝移植，生命往往要比其他早中期非手术治疗的短，并且要服用大量的排异药。 因此，除非肝功能丧失衰竭，严重硬化，不推崇肝移植！ 此病需要早期诊断早期治疗，人工促使铜从患者身体中排泄出来。如果时久没有排泄出去，铜则会在患者体中沉蓄，对周围器官产生化学反应，使器官的器质性改变。这时再进行铜排泄人工协助治疗手段也仅能使器官不继续病变，但以前铜沉积所导致的质变损伤已无法救补，患者会留下终生的症状，仅能靠持续的治疗与服药维持正常动作。用来促使患者体内铜排泄的药物主要有青霉胺、二巯基丙醇、二巯基丁二酸钠等化学药物。其中最为确实的治疗手段则是长期口服青霉胺片，成人每日摄用量应当保持在0.6至1。5克范围内，儿童每日服用量保持在0.3至0.8克内。除此之外，还需要注意患者的饮食，尽量避免含铜量高的食物（硬壳果、贝类、蕈类、豆类食品及动物的血或肝部）。最近几年的研究发现，肝豆状核变性是由于位于第十三对染色体上一个称为ATP7B的基因产生突变所引起的。这个基因的产物被认为是一种与传送铜有关的蛋白质，在肝脏中含量很多，它的缺乏导致从胆汁排出的铜减少，进而堆积在肝脏内导致肝细胞铜中毒而死亡。自肝脏大量释出的铜则借由血液循环至身体其他的器官，大量的铜便堆积在各个器官内。目前治疗的药物其作用就是在加速铜从体内排除，但若能避免食用含铜食物，例如豆类、有壳海鲜、巧克力、核果、糙米等外加维他命B6补充剂，也可帮助减缓病情。目前的疗法就是使用螯合物疗法(英语：ChelationTherapy)将铜自患者体内排出。摄取锌可以帮助减少小肠对铜的吸收。虽然已经有治疗方法，但是只有0.4%的患者对治疗产生有效反应。 肝脏移植可以说是最有效的根治方法，因为绝大部分的基因缺陷所导致的蛋白质缺乏都是在肝脏内发生，所以移植肝脏通常可以治愈威氏症。威氏症患者需要接受长期的治疗，若不接受任何治疗的话死亡率可以高达99.96%。 肝豆状核变性的实验室检查 （一）血清铜蓝蛋白测定：正常人为mg~mg/L(或为~OD)；患儿通常低于mg/L(OD) （二）小时尿铜排出量测定：正常人μg/小时；患儿明显增高常达~μg/小时由于其他原因所致肝病包括慢性活动性肝炎胆汁潴留肝硬化等亦常有尿铜排出量增高情况在判断时应与鉴别尿铜排出量的测定对估价治疗效果和指导药物剂量颇有帮助 （三）细胞含铜量测定：正常人约为μg/g（干重）患儿可高达~μg/g采集肝标本时需注意勿被污染送检标本量应mg以保证检测数据可靠肝铜量增高还可见于肝内外胆管阻塞性胆汁潴留胆汁性肝硬化应予以区别 （四）同位素铜结合试验：根据正常人在经静脉给铜后肝细胞能迅速将其合成铜蓝蛋白并分泌入血循环的特点可一次给患者静注Cu或Cu（板衰期分别为和小时）-μCi在注射后-分钟和小时各采集血样一次监测其反射量正常人在-小时之间呈持续上升而患者则在小时以后持续下降其小时血样的计数仅为小时的一半 （五）基因诊断：本病的基因（WND）位与红细胞酯酶D（ESD）基因和视网膜母细胞瘤（RB）基因紧密连锁一般可用PCR技术检测出突变亦可应用RFLP法进行DNA分析来早期诊断 本病属遗传性疾病，致病因数造成体内铜代谢异常。病变主要侵犯大脑基底节及肝脏。本病是目前遗传性疾病中治疗效果最好的，但治疗不及时或未经治疗往往死于肝硬化，肝功能衰竭。由于本病的临床表现多种多样，容易误诊，尤其对以肝脏病变或精神症状为首发的易误诊为肝炎或精神病，对早期神经症状不典型者，易误诊为神经衰弱。故对儿童或青年人出现上述神经、精神症状或原因不明的肝硬化应想到本病及早进行检查。对有家族史而无症状的儿童应争取查角膜K-F环、血清铜，铜氧化酶。病人应避免食用坚果类等含铜食物，避免用铜制食具。
肝豆状核变性的治疗
本病早期确诊恰当治疗可使预后大为改观治疗的基本原则是低铜饮食用药减少铜的吸收和增加铜的排出治疗愈早愈好对症状前期患者也需要及早治疗
低铜饮食应尽量避免食用含铜多的食物如坚果类巧克力豌豆蚕豆玉米香菇贝壳类螺类和蜜糖各种动物肝和血等此外高氨基酸高蛋白饮食能促进尿铜的排泄
药物治疗包括驱铜药物及阻止肠道对铜吸收和促进排铜的药物D-青霉胺是治疗肝豆状核变性的首选药物首次使用应做青霉素皮试阴性才能使用锌剂通过竞争机制抑制铜在肠道吸收致使粪铜吸收和促进排铜的药物硫化钾可使铜在肠道形成不溶性硫化铜而排除体外抑制铜的吸收还有三乙基四胺二巯基丙醇二巯基丁二酸钠二巯丙磺酸等药物可在医生指导下使用
对症治疗如有肌强直及震颤者可用安坦和/或金刚烷胺症状明显者科用复方左旋多巴精神症状明显者应予抗精神病药物抑郁症状明显者科用抗抑郁药无论有无肝损害均需护肝治疗可选用肝泰乐肌苷维生素C等
手术治疗包括脾切除和肝移植
2有哪些常见并发症肝豆状核变性患者免疫功能部分低下，部分患者有假性延髓麻痹的症状如吞咽困难、饮水返呛等，特别是长期卧床的病人更容易患坠积性肺炎尿路感染与褥疮。有锥体外系症状的患者，行走困难易跌倒而出现骨折。肝豆状核变性患者在肝硬化失代偿期有门静脉高压合并食管胃低静脉曲张者，易出现急性上消化道出血甚至发生出血性休克；少数肝脏的解毒能力下降，易出现肝性脑病、肝肾综合征等；亦有患者由于脑部损害而合并癫痫发作上述种种并发症往往加重病情，严重影响了治疗效果，使患者住院时间延长如不及时、准确的处理，部分患者预后较无并发症的患者差。
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