翻译：黄盼盼校对：王剑荣
摘要
背景：在体外膜氧合(ECMO)循环中接入连续肾脏替代治疗(CRRT)正在被广泛地应用。然而，传导到CRRT设备的压力过大是其主要的缺点。本次我们旨在研究附加压力控制管路对CRRT循环的压力和寿命的影响。
方法：这是一项前瞻性研究，从年1月至年12月，在医院连续收集连接ECMO循环的CRRT患者的前瞻性数据。其中，16例患者(9%，无管组)CRRT通过无附加压力控制管路的罗尔接头（螺旋接头）连接到ECMO循环中；36例患者(23%，单管组)在入口管路上使用附加压力控制管路；例患者(77%，双管组)在入口管路和出口管路都使用附加压力控制管路。对三组患者研究结果进行比较。
结果：无管组的入口压力中位数高于其它组。而双管组的过滤压力、流出压力和回流压力中位数均高于其它组。研究期间三组的血小板计数、乳酸脱氢酶、血浆血红蛋白均无显著性差异。双管组CRRT循环的寿命为45.0(29.0-63.7)h，分别高于无管组的21.8(11.6-31.8)h和单管组的23.0(15.0-34.6)h。另外，双管组住院死亡率(48.3%)低于无管组(68.8%)和单管组(75.0%)。
结论：在CRRT装置与ECMO循环连接时，附加管路被认为是一种简单而安全的压力控制和延长CRRT通路寿命的方法。
背景
急性肾损伤(AKI)和液体超负荷是体外膜氧合(ECMO)支持治疗严重心肺功能不全危重病人的常见表现，并且这些病人预后较差。连续肾脏替代治疗(CRRT)为接受ECMO支持的患者提供了一种有效、潜在有益的肾脏替代和液体管理方法，然而，结合这两种不同的体外循环仍然是一种挑战。从概念上讲，将CRRT设备连接到ECMO循环是一种方便的方式，它无需附加的导管插入即可操作CRRT设备，但在实践中仍存在一些技术问题。将CRRT装置并入ECMO循环的主要缺点之一是向CRRT装置传递过大的正压或负压，造成不可预测的后果。
虽然有几项研究提出了解决这一问题的措施，但没有标准化的方法。
压力是流动和阻力的产物，两者都受各种因素影响，如管径、长度和流体粘度等。因此，连接这两个体外系统时，在CRRT设备和ECMO循环之间引入附加的通路是一种可以减少系统之间血流量的简单方法，并最终控制超压。然而，在临床中，关于这种方法对CRRT影响的信息是有限的。本研究旨在探讨在接受CRRT连接ECMO循环的成人患者中，附加压力控制管路对CRRT管路压力及使用寿命的影响。
方法
01
研究人群
我们回顾了年1月至年12月在韩国首尔三星医疗中心使用ECMO治疗循环或呼吸衰竭的成年患者。在研究期间，共例ECMO患者中选出了例。排除例在ECMO支持下未接受CRRT治疗的患者后，我们研究了70例CRRT装置连接ECMO循环的患者(如图1)。由于研究为观察性质，三星医疗中心机构评审委员会批准了这项研究，并没有要求提供知情同意。
02
ECMO设备
对于常规治疗难治的循环或呼吸衰竭患者，ECMO被认为是治疗的候选。根据患者病情确定模式与插管方式。采用20-28Fr多级静脉插管经股总静脉引流，应用14-18Fr或20-24Fr短管分别经颈内静脉或股总静脉回流。在静脉-动脉模式下，将14-24Fr套管置入股动脉。医院使用延长生命支持系统(QuadroxPLS，MaquetInc，Rastatt，德国)和Capiox紧急旁路系统(CapioxEBS；Terumo，Inc，日本东京)，包括离心泵和肝素涂层聚丙烯中空纤维膜氧合器。调整泵血流量和通气量，以保持最佳组织灌注和气体交换。通过静脉注射肝素抗凝达到活化凝血时间(~s)或活化部分凝血活酶时间(55~75s)。当怀疑或确认为肝素引起的血小板减少时，阿加曲班作为替代抗凝血剂。根据主治医生的判断，在发生活动性出血时停止抗凝。液体或药物直接注入病人的静脉，而ECMO管路不用于输液。并不定期对泵前静脉引流、膜前压力和膜后压力进行测量。
03
CRRT管路与ECMO循环的连接
在年之前，我们机构通过独立于ECMO循环的独立血管通路进行CRRT。然而，自年以来，用以下方式将CRRT设备直接连接到ECMO循环中：CRRT设备的入口(接入)管路连接到ECMO管路泵后，CRRT设备的出口(返回)管路通过罗尔接头连接到ECMO管路泵前。在年7月之前，没有使用连接CRRT设备和ECMO循环的附加管路(图2a)。年7月，我们使用一个附加压力控制管路(内径1.5毫米，长度30厘米；HyupsungMedicalCo,韩国京津岛)将CRRT管路的入口管路连接到ECMO循环的泵后端口，用以缓解从ECMO循环的传导到CRRT装置入口管路上的超高正压。在ECMO循环泵前，出口管路连接到没有附加压力控制管路的ECMO循环端口(图2b)。年11月后，我们修改了流出管道与离心泵ECMO循环前端口的连接，增加了一条类似于CRRT循环流入管路与ECMO循环连接一样的附加压力控制管道(图2c)。
04
CRRT管理
CRRT使用Prismaflex系统(BaxterInternational，Deerfield，IL，USA)和PrismaflexST管路运行。所有Prismaflex系统都安装了Flex版本8.1的软件。启动管路容积为mL。所有患者均采用CVVHDF(持续静脉-静脉血液透析滤过)方式进行透析。商品碳酸氢钠缓冲置换液用作透析液和置换液。根据临床需求，在0~mL/h(25-35mL/kg/h)范围内调节超滤速率和透析液流量。置换液以预稀释方式输入。医院的标准抗凝方式是静脉肝素化。如果患者已经接受了静脉注射肝素或阿加曲班的全身抗凝治疗，则不对CRRT进行抗凝治疗。如果患者因出血而不能维持全身抗凝，则考虑用萘莫司他（nafamostatFuthan?,SKchemicals,Seoul,韩国)进行局部抗凝或停止抗凝血。当CRRT超过72h时，按制造商建议更换过滤器，或由于存在过滤凝块。
在肾病科医生的监督下，执业护师和注册护士都接受了管理CRRT系统和CRRT患者临床应用培训。床边护士负责CRRT系统的运行、维护和故障排除。肾病科医生负责运行CRRT的指令。重症监护病房(ICU)医生与肾病医生合作制定调整液体清除率。
05
数据收集和临床结果
从年开始，作为ICU所有CRRT患者临床护理的一部分，我们前瞻性地收集了以下数据：患者特征、并发症、急性生理学和入住ICU时的慢性健康评估(APACHE)II评分、CRRT启动的临床原因、CRRT的设置和参数以及抗凝方法。在CRRT启动的第一天开始记录数据。记录CRRT循环在CRRT装置上显示的进、出口压力。在第一次启动CRRT或更换新的过滤器后，我们根据连接方法评估了ECMO对CRRT的影响，使用压力值尽量减少对CRRT过滤条件的影响。为了解决附加压力控制管路是否影响CRRT循环压力的研究问题，我们也测量了附加管路上的压力。分别在CRRT启动前、CRRT启动后24h和CRRT启动后48h获取实验数据。从ECMO登记表中提取患者另外一些数据资料，包括病情严重程度、用ECMO原因、ECMO模式、插管方式和抗凝。研究期间没有监测ECMO管路压力。
本研究的主要结果是CRRT管路的寿命。次要结果是CRRT管路的压力和CRRT启动前、启动24h后溶血和血栓形成的实验室检查结果变化。临床结果比如撤机率、ECMO支持的持续时间、ECMO期间发生的不良事件以及住院死亡率等，都是通过回顾病历来确定的。
06
统计分析
连续变量数据以中位数和四分位数间距(IQR)表示，分类变量数据以数字(百分比)表示。对三组（无管组、单管组、双管组）患者的基管特征和研究结果进行比较。连续变量数据用kruskal-Wallis检验进行了比较，分类变量数据用卡方或Fisher精确检验的方法进行比较。采用Wilcoxon秩和检验对各组进行多重比较，并采用Bonferroni校正法判断多重比较是否有统计学意义。采用Cox比例风险分析来调整附加压力控制管路与CRRT管路寿命之间关系的潜在混杂因素。数据以95%置信区间(CI)调整的危险比(HRs)表示。运用不同的方法采用Kaplan-Meier估计法判断CRRT管路的寿命曲线，并用对数秩检验进行比较。在所有分析中，P值0.05的双侧检验被认为具有统计学意义。使用Stata14.0版(StataCorp,CollegeStation,TX,USA)进行统计分析。
结果
01
基线特征
在ECMO支持下接受CRRT治疗的名患者的基管特征见表1。年龄中位数为56岁(45~65岁)，例(67%)为男性。入住ICU时APACHEⅡ评分中位数为23(15~30)。心源性休克(34%)和心跳呼吸骤停(34%)是ECMO支持的主要原因，其次是呼吸衰竭(23%)和脓毒性休克(7%)。ECMO的插管方式以静脉动脉为主(75%)。引流管和回流管的直径中位数大小分别为22(21~24)Fr和16(15~17)Fr。
02
CRRT的启动
在研究期间，CRRT在ECMO启动的天数中位数为1(0-2)天后开始。16例(9%)患者(无管组)通过无附加压力控制管路的罗尔接头将CRRT与ECMO循环连接；36例(23%)患者(单管组)在CRRT入口管路上使用附加压力控制管路；例(77%)患者(双管组)在CRRT入口管路和出口管路都使用附加压力控制管路。三组患者在CRRT启动时的特征、CRRT参数和实验室检查结果的比较见表2。代谢性酸中毒是CRRT启动的原因之一，且无管组的代谢性酸中毒发病率高于双管组。另外，与双管组相比，无管组CRRT的血流量、透析液流量和置换液流量均较高。然而，三组之间的CRRT剂量和液体平衡没有差异。与单管组和双管组相比，无管组更常用局部奈莫司他（nafamostat）抗凝。然而，大多数患者接受了全身肝素抗凝治疗，三组间无显著性差异。在CRRT起始时，除单管组的血清HCO3较双管组低外，其余实验室检查结果均无显著性差异。
03
CRRT参数与新方法的效果
CRRT循环的压力值见表3。在入口压力方面，与单管组(?37mmHg)和双管组(2mmHg)比较，无管组(mmHg)明显升高。而双管组的平均过滤压力、流出压力和回流压力均高于无管组和单管组。从CRRT开始至治疗开始后24和48h，3组血小板计数、乳酸脱氢酶和血浆血红蛋白的实验室结果均无显著性差异(如表3)。
双管组CRRT循环的平均寿命为45.0(29.0-63.7)小时，分别高于无管组的21.8(11.6-31.8)小时(P0.)和单管组的23.0(15.0-34.6)小时(P0.)。在CRRT启动后72h比较滤器存活率，Kaplan-Meier生存估计值显示，双管组的滤器存活率明显高于无管组和单管组(对数秩检验，P0.)（如图３）。
在ECMO支持下接受CRRT治疗患者的临床疗效如表4所示。在ECMO相关并发症方面，三组之间无显著性差异。虽然ECMO支持的平均持续时间延长，但双管组的住院死亡率低于单管组。
用比例风险回归模型对72小时内发生循环变化的概率进行单变量和多变量分析，其结果见表5。调整可能的混杂因素后，双管组仍与CRRT循环的低改变显著相关(调整HR0.39，95%CI0.25~0.60)。与72h内循环变化的其他独立相关因素有ECMO类型、抗凝作用、过滤压力和CRRT循环中的回流压力。
讨论
在本研究中，通过将CRRT装置与ECMO循环连接起来，研究了利用附加压力控制管路来控制CRRT压力的有效性和安全性。研究结果表明，在连接到ECMO循环的CRRT装置的进出管路上使用附加管路后，CRRT的高正压值或负压值被削减，CRRT管路的寿命显著延长。此外，应用多条管路与溶血相关并发症的增加无关。
接受ECMO治疗的患者经常由于多种原因而发生急性肾损伤，如需要ECMO支持的严重心肺功能不全，在ECMO之前使用血管活性药物或机械通气，以及ECMO相关的全身炎症反应。虽然CRRT在接受ECMO的患者中的应用是常见的，但确定连接CRRT设备的血管通路(另一种体外管路)仍然是一个挑战性问题。三种可能的连接方法之一是在ECMO患者上进行CRRT。一种方法是使用与ECMO循环无关的血管通路，就像对待未接受ECMO治疗的病人一样。从而不依赖ECMO血流动力学，利用CRRT控制超滤是可行的。然而，出现与导管置入有关的并发症风险是固有存在的；在ECMO期间使用抗凝剂也会增加出血并发症的风险。另一种方法是将血液过滤器直接连接到ECMO循环中，而不需要串联CRRT设备，并使用静脉输液泵控制超滤。虽然这种方法相对简单，并可以避免一次附加的导管置入相关并发症的发生，但一些研究报告了用输液泵控制超滤可能出现的错误。此外，由于血液过滤器管路压力无法监测，因此早期发现循环中机械并发症存在困难。
因此，在ECMO循环中引入CRRT设备在许多医疗中心已得到广泛应用。该方法通过CRRT装置和监测CRRT管路中的压力参数，实现了对超滤的精确控制。然而，将CRRT装置加入ECMO循环的主要缺点之一是CRRT和ECMO循环中血流的干扰。ECMO循环内的血流对CRRT装置造成超过生理范围的过度正压或负压，最终导致CRRT中断。有各种改进建议，例如改变ECMO循环的连接位置，调整CRRT软件的报警值，以及使用夹子来控制压力，但所有这些都可能带来不可预测的后果。
利用减少管道内腔来增加阻力、降低血流和血压的物理规律，在CRRT装置和ECMO循环之间加设了一条直径比CRRT的进、出口通道窄的管道，以调整过高的压力。这得到Suga等人的支持。在体外研究中，Suga研究了连接一个附加的耐压管(直径1.5mm)来控制ECMO循环传输压力的方法。虽然在体外实验中，ECMO和CRRT的进出口压力均在安全范围内，但该方法仅在两个临床病例中得到验证。我们在大量临床病例研究中发现，只要连接到ECMO循环的CRRT装置的进、出口通道上使用附加管路，从ECMO循环传递到CRRT管路的生理范围以上的过度正负压可以控制在安全范围内，也不会出现并发症。此外，当连接到ECMO循环时，确认过滤压力在安全范围内。与以前的研究报告相比，由于CRRT系统的稳定性，CRRT管路的寿命得到了延长，并且没有出现并发症。
将CRRT装置连接到ECMO循环的不同选择已经在文献中描述。CRRT装置的入口可以在氧合器或离心泵前、后连接到ECMO循环。同样，CRRT装置的出口可以在氧合器或离心泵前、后连接到ECMO循环。根据Rubin等人提出的方法，尽管存在空气进入和再循环的风险，我们仍将出口管道连接到ECMO循环的负压部分。
在ECMO循环中，任何空气都会被氧合器捕获，与ECMO流量相比，再循环量很可能是可以忽略不计的。与我们的模型相似，Santiago等人认为在离心泵后连接CRRT装置的进、出口通路是安全有效的。然而，将出口管路连接到ECMO循环的正压部分会在出口通路上承受过大的压力，在CRRT机器内部产生警报。我们的研究表明，这可以通过连接附加管路来调整。
我们提供了关于在连接CRRT装置和ECMO循环时使用附加管路的研究数据，但需要承认有几个局限性。首先，鉴于我们的研究具有回顾性和观察性，存在着选择偏差和混杂变量的潜在风险。治疗组规模不平衡，分配不随机，导致各组间基线特征的差异。只有少数病人接受了实验室检查，如血浆血红蛋白。然而，这些数据是前瞻性地从所有在ECMO支持期间接受CRRT的患者中收集的。其次，我们的研究证明了附加管道对CRRT装置压力值和管路寿命的影响。由于ECMO管路上的压力没有测量，所以很难解释对ECMO循环的影响。第三，在我们的研究中，大约四分之三的患者有循环衰竭，需要静脉-动脉体外生命支持，这种血流动力学状态影响医生研究一些相对较低的CRRT血流速度。同时，抗凝治疗策略在无附加压力控制管道和有附加压力控制管道之间存在差异。这些因素会影响管路的整体寿命。然而，我们认为绝对血流速度和抗凝策略的差异对使用附加压力管道的CRRT管路寿命的比较影响不大，因为仅在进口管路有附加压力控制管道的组与在进、出口管路处均有附加压力控制管道的组之间的血流速度和抗凝血作用相似，这也是本研究的主要兴趣点。最后，我们没有将我们的连接方法与其他配置的附加管路进行比较。还没有建立标准化的连接方法，我们的兴趣是使用附加管路来有效地控制CRRT装置的压力。进一步的研究应评估附加管路对CRRT装置连接到ECMO循环中的各种方式的影响。
结论
本研究认为：对于成人患者，将CRRT装置连接到ECMO循环上时，使用附加管路可作为一种简单、安全的控制压力和提高过滤器寿命的方法。当然，还需要进一步的前瞻性研究来研究这两种体外系统的结构配置及其对ECMO血流动力学的影响。
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