Hello大家好呀~石榴酱周五准时上线啦
今天是石榴酱在sz实习的最后一天，这期想和大家聊一个在bj没有遇到过的病——地中海贫血。
干货来啦~快上车！
概述
地中海贫血以热带、亚热带为好发地区，在我国海南、两广等地区神兽地中海贫血的发病率较高。
本病由于调控珠蛋白合成的基因缺失或突变，导致构成血红蛋白的α链和β链珠蛋白的合成比例失衡。另亦有免疫损伤。
表现为红细胞变形能力下降，易在骨髓或血管外（脾）破坏，红细胞寿命缩短，导致慢性溶血性贫血。
是常染色体隐性遗传病。
临床表现与分型
1
根据临床严重程度
地中海贫血基因携带者
静止型只有1个α基因发生缺失或突变，临床上无特殊表现，除少数血液学红细胞指标可能有阳性表现外。
标准型由于还有2个α-基因保持功能，临床上表现为无症状携带者，实验室血液筛查表现为典型的小细胞低色素证。
β-地中海贫血基因携带者亦无特殊临床症状，智力、寿命一般不受影响，实验室检查亦表现为小细胞低色素证。
中间型地中海贫血
该类地中海贫血的表型轻重不一，贫血程度有很大的差异。
神兽出生时，无明显症状，但随着年龄增长，会出现乏力、面色苍白、肝脾大等症状，部分神兽存在黄疸或者骨骼的变化。
中间型β-地中海贫血发病的严重程度与β-链合成量存在直接相关。
重型地中海贫血
出现HbBarts水肿综合征，此类胎儿呈重度贫血、黄疸、全身水肿、肝脾肿大、四肢短小、巨大胎盘等，常胎死宫内或出生后半小时内死亡。
出生后胎儿期表达的γ-链自动关闭，而β-链生成障碍导致成人型血红蛋白（HbA）严重减少，而多余的α-链沉积在红细胞上引起严重的溶血反应。
此类神兽多在3-6个月出现相关症状，并具有典型的地中海贫血特殊面容，例如发育迟缓、鼻梁低平等。
2
根据是否需要定期输血
分为输血依赖型地贫（TDT）和非输血依赖型地贫（NTDT），后者发病率远高于前者。
相对于主要为重型β地贫、血红蛋白持续＜70g/L的TDT，NTDT是指一组不需要终生依赖输血维持生命，而仅在特殊情况或特定临床状况下（感染、手术或妊娠等）需要偶尔或间断输注红细胞的地贫。主要包括中间型β地贫（TI）、中间型α地贫（HbH病）、β地贫复合HbE（HbE/β地贫）3种。
NTDT的定义主要依据临床是否对输血依赖，而非基因型。受遗传修饰因素影响，同种基因型的临床表现严重性可以差异很大，因此不能仅凭基因型预测临床表型。
实验室检查
目前常用的地中海贫血筛查流程是通过血常规检查分析Hb、MCV、MCH、MCHC、HBA2浓度的改变。
若为小细胞低色素贫血则为地中海贫血可疑阳性，需要进行血红蛋白定量分析。HbA2≥3．5%和(或)HbF升高和(或)出现异常血红蛋白以上任一项异常则判为筛查阳性。
世界上的每一个高频率人群都携带着一些特定地区特有的常见突变，每个区域应制定自己的可靠的鉴别小细胞贫血的公式。
“血小板参数不显示”可以作为地贫的初步筛查试验,尤其适合地贫高发地区。
诊断金标准为基因检测，通过地中海基因芯片能快速检测α和β珠蛋白基因中的DNA缺失和突变。
诊断及鉴别诊断
根据神兽临床特点及实验室检查，结合阳性家族史，一般可作出诊断，确诊需要进行基因检查。
需要与缺铁性贫血、传染性肝炎或肝硬化、铁粒细胞性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿、先天性红细胞生成异常性贫血等疾病鉴别。
治疗
地中海贫血目前无理想的治疗方法。
轻型者一般不需治疗，可适当补充叶酸，VitC等，忌用铁剂，避免用氧化性药物，注意休息和补充营养，防止感染。
对于重型β-地中海贫血最主要的方法包括两种，一是长期输血，二是应用铁螯合剂。
1
输血
目的是维持神兽血红蛋白＞90～g/L，防止贫血引起缺氧，骨髓增生，胃肠道吸收铁增多，保证神兽正常生长发育，提高生活质量。
对确诊为重型β地中海贫血当Hb＜90g/L时需要输血。
NTDT不像TDT那样以Hb水平为输血的指标，而是参考生长发育及并发症等情况。
输血指征包括：
（1）可能出现Hb迅速下降的特定情况，如手术、感染或妊娠，需偶尔输血。
（2）当出现下列情况时需要频繁输血，包括：脾脏迅速增大（每年脾脏增大超过3cm）伴Hb下降；生长发育迟缓（2～12岁身高增长＜5～7cm/年，体重增长＜2kg/年，身高对生长发育的影响大于体重）；与骨龄一致的继发性第二性征发育障碍；骨骼改变；频繁的溶血危象；肺动脉高压；存在栓塞的风险；腿部溃疡；心血管疾病；生活质量差等。维持Hb不低于70g/L。
输血应采用年轻红细胞或去白红细胞：随着体外贮存时间延长,红细胞氧化损伤、细胞形态等方面会发生改变,且硬度增加,导致其不易通过毛细血管；红细胞囊泡化显著增多,加剧细胞膜及形态改变。年轻红细胞输注可减少不良反应发生率,提高Hb的提升幅度,进而提高输血效果。去白红细胞输注可避免白细胞抗体过度,降低同种异型抗体,使FNHTR发生率显著降低;同时减少白细胞相关病原体传播及细胞免疫功能损害。
2
去铁治疗
NTDT神兽的铁过载主要是来自胃肠道吸收（提问：TDT神兽的铁过载主要来自什么鸭），其铁负荷增长更慢，此外NTDT神兽的铁调素还能调节体内的铁分布，因此NTDT神兽在相同的脏器铁负荷下血清铁蛋白也更低，SF超过ng/mL时脏器即有可能出现铁过载。
对6岁以上的神兽每年监测铁负荷，首选MRI。
当输血次数≥10～20次，每3～6个月检查血清铁蛋白，如果神兽血清内的铁蛋白含量超过ng/L，则进行去铁治疗。当血清铁蛋含量不超过ng/L时，暂停铁螯合剂。
治疗首选地拉罗司。去铁胺、去铁铜为临床上常用。
地拉罗司
适用于2岁以上的神兽，餐前口服，常见不良反应包括胃肠道反应、皮疹，偶有听力减退及血肌酐升高。肾功能不全慎用。
当单独使用药物时效果欠佳时，可联合去铁胺或去铁铜。
去铁胺
（1）在用药前、后，需要加强神兽SF、尿铁等指标监测，如果治疗有效，则神兽尿液呈现橙红色；
（2）去铁胺、血液不能同时输注；
（3）皮下注射的首选部位为腹部，注射期间要更换注射部位。
去铁铜
适用于6岁以上的神兽。常见不良反应包括关节痛、胃肠道反应、粒细胞减少等。当出现粒细胞减少时暂停使用，出现粒细胞缺乏症时禁用。
3
药物诱导治疗
应用化学药物，减少α基因表达或增加γ基因表达，从而来改善β-地中海贫血的症状。
目前已用于临床的药物有白消安、异烟肼、羟基脲、5-氮杂胞苷、阿糖胞苷等。
羟基脲是临床最常用的药物，与红细胞生成素联合可进一步提高治疗反应率。
沙利度胺疗效显著，但其生殖毒性限制了对神兽的应用。
4
中医中药
益髓生血颗粒
补气益精生血方（黄芪、党参、当归、龟甲）
补肾益髓方（山萸肉、何首乌、熟地黄、补骨脂、黄芪、鳖甲、甘草）
生血宝合剂（制何首乌、女贞子、桑椹、墨旱莲、白芍、黄芪、狗脊）
生血宁片（蚕砂提取物）
白藜芦醇可作为β地中海贫血的胎儿血红蛋白诱导剂。
壮医常用黄根、黄花倒水莲治疗该病。
5
脾切除术
NTDT神兽由于长期慢性溶血及贫血刺激，逐渐出现脾脏肿大，甚至脾功能亢进，输血量增加，可选择脾切除术。
短期可升高血红蛋白水平或减少输血量。但切脾神兽发生严重感染、栓塞、肺动脉高压的风险显著增加，需要慎重评估其风险和获益。
脾切除术需在5岁以后进行，并注意切除副脾。
术前需常规接种肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、C群脑膜炎球菌疫苗，若术前未能进行疫苗注射，术后注射依然能使神兽获益。
术后宜预防性使用抗生素，但仍不能完全预防败血症的发生，因此对脾切除术后的发热神兽应迅速评估、及时治疗。
术后血小板增高者需常规使用阿斯匹林预防血栓。
HbH病红细胞破坏场所主要在脾脏而非骨髓，因此HbH病神兽切脾效果要优于TI神兽。对重型β-地中海贫血神兽疗效欠佳。
6
造血干细胞移植
目前，造血干细胞移植（HSCT）是临床重型β-地贫能治愈的惟一方法。
单倍体移植极大地丰富了移植供者来源。
7
治疗进展
近年来基因治疗在地贫的治疗中具有良好前景。
（1）采用慢病毒在自体造血干细胞中转染正常β基因或者失活BCL11A转录因子促进HbF表达；
（2）采用基因编辑技术如锌指核酸酶（ZFN）和转录激活样效应核酸酶（TALENS）以及CRISPR/Cas9系统，纠正突变基因。
最近的研究的激活素受体配体陷阱，为特异性激活素受体融合蛋白，机制为中和红系造血生成晚期的负性调控因子的作用。针对无效红细胞生成，与基因疗法一起，可能是骨髓移植的替代方案。
并发症及其治疗
1
血栓形成
高凝状态机制与长期的血小板活化、红细胞膜改变和血管内皮因子的异常表达有关。
可始于神兽期，通常于成年期发生血栓性疾病。
2
内分泌与骨骼
地贫神兽内分泌系统损伤有发生早、出现症状晚的特点，包括生长速率减慢或生长迟缓、青春期延迟、性腺功能减退、糖尿病、甲状腺功能减退、骨质疏松等。
建议NTDT神兽：
（1）每6个月检测生长发育指标与骨龄，评价生长发育状况；
（2）10岁以后每年进行1次内分泌评估，包括血清钙、磷、25-羟维生素D、骨密度、甲状腺及甲状旁腺激素、性激素、空腹血糖等检查；
（3）13岁后评价青春发育情况。
发育迟滞与不规范治疗及铁过载存在相关性：铁沉积在下丘脑-垂体导致GH分泌紊乱，急性铁过载导致下丘脑-垂体-性腺轴异常。
β0β0基因型神兽的生长迟缓、性腺机能减退、甲状腺机能减退和甲状旁腺功能减退症发生率显著升高。
铁过载与胰岛素抵抗密切相关。推测其发病机制为：
（1）铁沉积影响胰腺中胰岛素的合成和分泌；
（2）铁离子是一种催化剂，可增加脂质氧化,减少了肌肉组织对葡萄糖的利用；
（3）铁沉积干扰肝脏、肌肉组织对胰岛素的摄取。
胰腺与心脏有相同的铁代谢动力学，因此在无法获得胰腺MRIT2值时，可用心脏MRIT2值间接评估胰腺铁负荷状态。
骨质疏松可给予双膦酸盐治疗，常规补充钙和维生素D有一定预防作用。
3
肺动脉高压（PAH）
对于年龄大于10岁的神兽，建议每年常规行超声心动图检查。
有报道枸橼酸西地那非治疗PAH，心功能和运动耐量均明显改善。
4
髓外造血性假瘤（EHP）
由于造血组织的髓外增生而形成的假性肿瘤。常发生在肝脏、脾脏、胸腺、淋巴结和脊椎管旁甚至颅内。
MRI扫描可以明确诊断，并可了解假瘤的范围与周围组织的解剖关系，从而帮助制定治疗方案：
（1）短期输红细胞，使Hb≥g/L；
（2）羟基脲；
（3）低剂量放疗，但易复发；
（4）手术切除。
（5）有研究报道JAK2抑制剂（如芦可替尼）有一定疗效。
5
下肢溃疡
通常发生在踝部内或外侧部位，皮肤变薄，溃疡，疼痛难愈。
首选积极输血，保证局部的血供和氧合。
每天抬高下肢1～2h可减轻伤口疼痛。
局部可涂抹抗生素、亚硝酸钠乳膏、抗凝血小板衍生的伤口愈合因子。
口服羟基脲、医用氧舱对促进溃疡愈合有一定帮助。
严重者可考虑植皮。
6
肝脏并发症
TNTD神兽主要由于肠道铁吸收增加，经门静脉途径铁沉积于肝细胞中，更容易引起肝纤维化、肝硬化和肝细胞性肝癌。
建议输血前接种甲肝及乙肝疫苗，定期监测乙肝抗体滴度。开始输血后定期检测血清乙肝及丙肝抗原。
7
微量元素异常
主要表现为钙、铜、锌元素升高，而铁、镁元素降低。
分析原因：
铜
（1）地贫在合并缺铁状态下，机体内多种依赖铜的活性酶受抑制，反射性地促进其他部位的铜代谢释放入血以维持重要酶的活性，从而导致血铜升高；
（2）铜元素参与多种酶及蛋白的合成，在铁离子的氧化、运输、利用及催化血红蛋白合成方面发挥重要作用，而地贫神兽铁吸收和红血蛋白合成均是增加的，这导致对铜的吸收增加，最终导致全血铜升高；
（3）地贫神兽体内存在氧化应激反应，可导致Cu、Zn、SOD代偿性升高。
锌
（1）人体内铁和锌存在协同吸收效应，地贫神兽铁吸收增加，促进对锌的吸收增强；
（2）地贫神兽体内存在氧化应激反应，可导致Cu、Zn、SOD代偿性升高。
镁
镁元素同铁元素均为二价阳离子，地贫神兽铁元素吸收增加会干扰镁元素的吸收，导致血镁降低。
预防
地贫是人类多种遗传病中预防效果最好的几种遗传病之一，只要在妊娠前做好地贫检测，对携带地贫基因的夫妇进行产前诊断，通过淘汰性流产，就可以避免中、重型地贫神兽出生。
超声检查对重型α地贫胎儿（Bart’s水肿）筛查效果好，图像呈现组织器官水肿、积液及生长迟缓。但无法筛查出重型β地贫和中间型地贫胎儿，最后确诊必须依赖基因检测。
珠蛋白基因突变种类繁多，罕见突变时有发生，易导致地贫的漏诊，值得注意的是泰国型α地贫和中国香港型α地贫、21.9kb缺失、-α27.6缺失的检测。
接种建议
静止型、轻型、中间型地中海贫血神兽，病情较轻或经规范治疗、无贫血或轻度、中度贫血、轻度肝、脾肿大或无肿大、轻度黄疸或无黄疸均可正常进行接种，无须考虑灭活或减毒活疫苗的接种顺序；
使用血液或血液制品的神兽，麻腮风联合减毒活疫苗及水痘减毒活疫苗应在用药11个月后进行接种，间隔时间还需取决于所用制品、剂量及疫苗说明书中相关规定；
重型地中海贫血神兽接种疫苗需慎重，经规范治疗后，临床医生评估病情平稳、受累脏器功能基本正常的，可参考临床医生建议考虑接种疫苗。
好啦~以上就是关于地中海贫血的全部内容~
最后的碎碎念：
这两个月是石榴酱本科期间第三充实的时光
何其有幸得到照顾
满足了轮转妇科和儿科的心愿
走马观花地看医院
读了好多每一页都作数的书
还有带教老师在门诊流程中对自己产生的影响
也许意义深远
大概和人类对地中海贫血的认识过程一样
在这个连接微小已知和广阔未知的学科里
对于不知道和没有经历过的那些
满怀悲悯和好奇才能及时出发
使君子远志，当归时沉香
今天的推送就到这里啦~喜欢的话，就点一个“在看”叭
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