概述
慢性病性贫血（ACD），又称炎症性贫血（AI），但只有慢性病状态如稳定的高血压、糖尿病等并不会出现贫血，而慢性炎症状态包括慢性感染、慢性炎症、恶性肿瘤或自身免疫性疾病及严重的急性炎症、重症创伤、急危重症、肥胖、老年化、肾功能衰竭患者更易出现贫血，但不包括骨髓浸润性贫血、失血性贫血、慢性肾病贫血、慢性肝病贫血和慢性内分泌病贫血等慢性系统性疾病贫血，贫血一般为轻至中度的贫血，表现为小细胞低色素性贫血或正细胞正色素性贫血，其特征为血清铁水平低，总铁结合力及转铁蛋白水平正常或减低，铁蛋白水平正常或增高。这种贫血是由于炎性细胞因子直接或间接抑制红细胞生成所引起的。因此“炎症性贫血”比“慢性病性贫血”更适合描述疾病的特征，更能反映这类贫血的病理生理学机制。在众多细胞因子中，IL-6具有核心作用，IL-6通过增加肝细胞合成的铁调节激素-铁调素而起作用。铁调素能抑制巨噬细胞和肝细胞的铁释放，由此引起与这种贫血相关的特征性的低铁血症和发育期红细胞可利用铁受限。针对原发病的有效治疗可恢复正常红系造血，促红细胞生成素EPO对这种贫血常常有效。AI的发病率在各类贫血中排第二，仅次于缺铁性贫血，在住院患者中最多见，有研究显示：老年住院患者中炎症性贫血发病率高达70%，但临床上没有足够的重视。当今缺铁性贫血患病率迅速下降，随着人口老龄化，预计AI的患病率会增高。炎症性贫血相关的常见疾病
1、慢性感染：肺脓肿、结核病、慢性支气管炎、亚急性心内膜炎、盆腔感染、骨髓炎、伤寒、慢性泌尿系感染、慢性真菌感染、脑膜炎、疟疾、AIDS/HIV。
2、慢性非感染性炎症性疾病：类风湿关节炎、风湿热、系统性红斑狼疮、干燥综合征、血管炎、严重创伤、烧伤、无菌性脓肿、结肠炎等炎症性肠病等。
3、恶性肿瘤：各种癌症、淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤等
4、急性感染：脓毒症、系统性炎症反应综合征
5、其他：老年性贫血、慢性肾脏病、酒精性肝病、充血性心力衰竭、栓塞性静脉炎、缺血性心肌病等。
发病机制
1、红细胞破坏/寿命缩短
红细胞破坏增加是由于宿主因素被激活所致，如炎症因子激活单核巨噬细胞，巨噬细胞过早的从血流中清除衰老的红细胞。红细胞破坏可能与细菌毒素、药物等外源性因素，或源于宿主的抗体或补体有关。2、红系前体细胞的生成受抑
某些细胞因子升高，主要是TNF-α、IL-1和干扰素，能抑制红系集落的形成。3、EPO分泌不足和EPO抵抗（作用钝化）
包括TNF-α和IL-1在内的炎性细胞因子可以抑制EPO的合成。这种抑制作用是由于转录因子GATA-1作用于EPO启动子来介导的，GATA抑制剂可逆转EPO合成的抑制。此外，用细菌脂多糖或IL-1β处理大鼠来模拟败血症，大鼠体内基础水平以及缺氧诱导的EPO基因表达均受抑。然而，EPO合成受抑制并不是AI的主要发病机制。如果是的话，予以相对小剂量EPO应足以逆转AI。炎症诱导了一种对EPO的相对性抵抗状态。4、可利用铁缺乏（核心发病机制-铁利用障碍）
铁调素和膜铁转运蛋白的发现，革命性的更新了对炎症性贫血的认识。
1）IL-6、铁调素和低铁血症
低铁血症是AI特征之一，在自炎症发生数小时内即可出现。介导低铁血症的细胞因子为可以诱导合成铁调节激素-铁调素的IL-6。与野生型小鼠不同，铁调素或IL-6缺陷的小鼠在松节油诱导的炎症过程中不出现低铁血症。IL-6-铁调素轴现在看起来是负责诱导炎症过程中的低铁血症的。在小鼠炎症模型中，去除铁调素或IL-6均可减轻贫血，但是二者均不能使血红蛋白恢复至正常，提示多种途径引起AI。2）血清铁浓度取决于巨噬细胞和肝细胞铁的释放
炎症过程中，从巨噬细胞以及可能从肝脏储存铁的释放显著受抑。铁调素是巨噬细胞释放铁和肠道吸收铁的一个负性调节因子。炎症过程中，IL-6诱导铁调素生成，铁调素转而抑制巨噬细胞（可能也包括肝细胞）铁的释放，导致低铁血症。铁调素通过与铁输出细胞的唯一通道—膜铁转运蛋白分子结合，诱导铁转运蛋白的胞内化和降解而发挥作用。随着铁调素浓度的增加，可用于铁输出的铁转运蛋白越来越少，从巨噬细胞、肝细胞和肠上皮细胞释放至血浆的铁随之减少，铁被扣留，造成红细胞原料的运输障碍，红细胞成熟受损。注意铁调素不是唯一一个可导致铁扣留的蛋白。3）肠道铁吸收受限和其他原因引起的系统性铁缺乏
AI持续时间长，红细胞就会变成小细胞低色素性，部分原因是进行性铁的耗竭使铁这一限制因素更加突显。炎症过程中，由IL-6和铁调素介导，铁在肠道的吸收受到限制。每天红系造血所需的铁只有1-2mg来自食物，大多数成年人有-mg的储存铁，人体每天造血约需铁20-25mg，因此耗竭储存铁需要相当长的时间。慢性炎性疾病可最终出现真正的铁缺乏，尤其见于储存铁少且因生长发育对铁需求更多的儿童；或见于诸如系统性青少年型慢性关节炎等IL-6水平特别高的情况。发病机制总结：AI的主要发病机制是由红细胞寿命的轻度缩短和巨噬细胞内铁的扣留所致的铁限制性红细胞生成。在一些病例中由于原发病的存在，还可同时伴有EPO生成不足、炎症对红系前体细胞的抑制，或储存铁的耗竭。
实验室特征
1、AI的红细胞通常为正细胞正色素性，但随着病情的加重或病程的延长，有时能演变为低色素性，最后演变为小细胞性。
2、网织红细胞绝对计数正常至轻度增高。
3、低铁血症和血清转铁蛋白（总铁结合力）下降
低铁血症，即血清铁浓度减低，是AI的一个特征，低铁血症可在感染或严重的炎症起病后数小时内即发生。AI患者的铁结合蛋白，即转铁蛋白（用于总铁结合力测定）的浓度中度降低，这一点不同于IDA，IDA患者的转铁蛋白浓度是增高的。4、血清铁蛋白增高
血清铁蛋白浓度反应了储存铁和炎症状况，在AI中增高，但在缺铁时则是降低的。因此，血清铁蛋白是低血清铁浓度患者鉴别的一个有用指标。由于铁蛋白是一种急性期蛋白，而且炎性细胞因子可增加其合成，因此，伴发炎症的铁储存耗竭的患者也可以出现铁蛋白水平中度升高。这种情况下，如果铁蛋白浓度＜60ug/L，则应怀疑有铁缺乏。可溶性转铁蛋白受体sTFR水平随骨髓红系对铁需求的增高而增高，但是炎症对sTFR有直接抑制作用。因此，虽然sTFR水平在铁缺乏时升高，但与铁蛋白不同的是，其在感染或炎症状态下却不变或下降。尽管这些特点使得sTFR单独或与铁蛋白联合成为有用的诊断指标，但是标准化不足和临床报道的不一致限制了其临床实践的应用。血清铁调素水平极度减低同时伴有血清铁减少对系统性铁缺乏具有诊断加重。因此，血清铁调素水平有望成为鉴别AI和系统性铁缺乏的新标志物。然而，铁调素的检测尚未标准化，其临床应用于贫血的鉴别诊断尚未在大的异质性患者群体中被测试。5、骨髓铁染色
AI的诊断极少需要做骨髓穿刺或骨髓活检。除非原发病造成骨髓病变，否则骨髓通常是正常的。骨髓检查可获得的最重要的信息是骨髓铁含量和分布情况。在骨髓标本中可以观察到位于巨噬细胞胞质内的储存铁和位于有核红细胞内的有生物学功能的铁。在正常个体，许多巨噬细胞内或附近仅可找到几个普鲁士蓝染色的颗粒。约1/3有核红细胞内含有1-4个这类蓝色的包涵体，这些细胞被称为铁粒幼红细胞。铁缺乏时，铁粒幼红细胞和巨噬细胞铁都缺如。相比而言，AI中铁粒幼红细胞减少或缺如，而巨噬细胞铁是增多的。储存铁增高伴循环铁水平减低和铁粒幼红细胞数量减少是AI的特征。尽管骨髓染色可认为是鉴别AI和铁缺乏的金标准，但因该操作给患者带来的不适、报告解读的不一致以及血清铁蛋白测定的广泛使用，骨髓铁染色的应用已减少。诊断标准：
1、临床表现：（1）贫血多为轻度至中度。（2）常伴有慢性感染、炎症或肿瘤。
2、实验室检测：（1）、多为正细胞正色素性贫血，亦有30%-50%为小细胞低色素性贫血，但MCV很少＜72fl。（2）、网织红细胞正常或下降。（3）红细胞游离原卟啉（FEP）增多。（4）、血清铁（SI）及总铁结合力（TIBC）均低于正常，转铁蛋白饱和度（TS）正常或稍低（一般＞15%）。血清铁蛋白（SF）水平高于正常。（5）、红细胞生成素（EPO）水平正常或稍高，与贫血时应有的EPO水平相比是降低的。（6）骨髓细胞铁染色提示红系细胞中铁粒减少（铁粒幼细胞减少），而在巨噬细胞内铁粒增多（外铁多）。
3、排除其他疾病合并的继发性贫血，如失血性、营养不良性、溶血性、肝肾衰竭及药物引起的骨髓抑制或肿瘤侵犯骨髓引起的贫血及稀释性贫血等。
鉴别诊断
原发病、并发症及针对原发病的治疗可以导致不同类型的贫血，因此需要鉴别其他可能的原因。
1、缺铁性贫血（IDA）小细胞低色素性贫血，骨髓外铁消失（重要鉴别指标）；铁代谢：IDA患者血清铁降低，总铁结合力增高，转铁蛋白饱和度明显降低（＜15%），血清铁蛋白降低。AI患者虽然血清铁降低，但总铁结合力低于正常，转铁蛋白饱和度正常或轻度下降，血清铁蛋白增高。注意：ACD合并IDA：ACD患者铁蛋白＜60-90ug/L，总铁结合力＞ng/L，运铁蛋白饱和度＜15%及MCV＜80fl（但很少＜72fl）者，应考虑同时合并缺铁的可能。
2、肾性贫血慢性肾病性贫血和炎症性贫血表现类似，往往随着慢性肾病的进展而进展，且随着肌酐清除率降低变的更为严重，但由于肾脏是EPO的主要产生部位，随着肾脏不断的破坏和纤维化导致EPO合成相对不足，因此EPO合成相对不足是该病的主要病因，表现为与贫血程度不相符的血清EPO水平降低。由肾脏原发病或血液透析及其并发症引起的系统性炎症可通过与炎症性贫血类似的发病机制引起疾病发生。血浆铁调素水平也因肾脏清除能力下降而升高。终末期肾脏病患者贫血还可能与尿毒症引起的红细胞生成抑制和血液透析造成的血液丢失、真正的铁缺乏有关。鉴别点：肾脏病史，血清铁升高或正常，肌酐和尿素氮升高，EPO减少，常合并炎症，因此常合并炎症性贫血。风湿性疾病晚期合并肾衰，此时AI和肾性贫血可共存。
3、慢性失血失血耗竭储存铁，血清铁和铁蛋白降低且转铁蛋白增高。当AI和慢性失血共存时，尽管炎症本身可使血清铁蛋白升高，但血清铁蛋白通常反映主要疾病，合并慢性失血时铁蛋白降低。血液透析或隐匿性胃肠道出血引起的慢性失血在慢性肾病性贫血中常见，由其引起的铁蛋白降低可能会被同时存在的炎症掩盖。通过检测便潜血及寻找抽血、尿液丢失、月经过多等易被忽视的隐匿性失血，常可确定出血的部位。如果明确了慢性失血问题，并且补铁的试验治疗有效，则可确诊AI或慢性肾病性贫血伴铁缺乏。
4、内分泌疾病如甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、睾丸衰竭和糖尿病，可伴有慢性正细胞正色素性贫血。除非同时存在炎症或相关的铁缺乏，否则在这些疾病中血清铁是正常的。
5、肿瘤转移浸润骨髓或骨转移贫血也可以在原来已经诊断癌症或淋巴瘤的情况下发生，其本身血清铁正常或增高。不过这类贫血常常是在患者机体已存在的恶性肿瘤相关AI的基础上进一步发展的。通常外周血涂片异常，可见异形红细胞、泪滴红细胞、晚幼红细胞或不成熟的髓系细胞。确定诊断需要直接骨髓检查。
6、轻型珠蛋白生成障碍性贫血一般有较强的地域分布。这类患者体内小红细胞增多是终生性的，贫血通常较AI更严重。血红蛋白电泳及外周血涂片红细胞形态有助于鉴别。
7、稀释性贫血可见于妊娠和因多发性骨髓瘤或巨球蛋白血症导致血浆蛋白水平极度增高的患者。
8、药物诱导的溶血性贫血溶血时，网织红细胞计数、结合珠蛋白、间接胆红素和乳酸脱氢酶常常是增高的。外周血可见有核红细胞，骨髓红系明显增生，可伴有脾大，AIHA时Coombs试验阳性，糖皮质激素治疗有效。
9、治疗相关性贫血感染、炎性疾病、慢性肾病和肿瘤并发药物诱导的骨髓抑制或免疫抑制剂和抗肿瘤药物的应用，导致骨髓造血功能的抑制，细胞毒药物或特发性毒性反应导致骨髓抑制时，血清铁趋于升高而网织红细胞计数低。常有贫血，但血小板和白细胞减少先于贫血，血清铁和转铁蛋白大多正常或增高，停药后血象可逐渐恢复。
治疗
根除基础疾病是最佳治疗方案，如针对原发病治疗无效且患者出现贫血相关的症状或并发症时，应考虑给予一种或多种针对贫血的特异性治疗（输血、EPO、铁剂、靶向）。
1、首先要治疗基础疾病：如风湿免疫性疾病给予改善病情的抗风湿药等。慢性感染寻找并去除感染灶，及相应的抗感染治疗。
2、输血：输血可快速有效地改善贫血，用于症状明显、年龄大、严重贫血或危及生命的贫血，尤其是伴有出血的患者。对于肿瘤或拟行移植的患者并不推荐长期输血，主要是避免铁过载或减轻移植后移植物抗宿主病的发生。
3、EPO：EPO已经试用于各种肿瘤、多发性骨髓瘤及恶性血液病、类风湿关节炎和炎性肠病所致的AI。肿瘤患者的贫血可能与EPO的反应性降低有关。绝大多数报道称50%以上的患者血红蛋白升高超过20g/L。为减少红细胞输注次数，推荐EPO用于治疗血红蛋白小于g/L的患者。对于部分肿瘤患者接受EPO制剂治疗血栓栓塞发生的风险增高，应仔细权衡发生血栓栓塞的风险。对于实体肿瘤贫血患者，没有对肿瘤治疗的情况下，EPO可能刺激肿瘤生长，或导致肿瘤复发率升高。重组人红细胞生成素（rhEPO）-U或-U/Kg皮下注射每周3次或00U，每周一次。EPO至少使用3周，4-8周如血红蛋白升高不足10g/L，可酌情将EPO加量至U/Kg，同时评估是否需要联合造血原料补充，如铁剂、叶酸。当血红蛋白足以避免输血或任意2周内血红蛋白增加超过10g/L时，EPO减量调整以避免过量使用。如血红蛋白升高至g/L以上需减量20-40%，维持EPO以保持HGB-g/L水平。如果超过6-8周仍无反应（血红蛋白增加小于10-20g/L），认为治疗无效，判定为治疗无效的患者应停药。
4、补铁治疗当骨髓红细胞生成受到药物刺激时，铁会成为红细胞生成的限制因素，铁剂联合EPO便是基于这一理论而制定的一种治疗策略。原则上有缺铁证据才补铁。在一些患者中，AI伴有隐匿性铁缺乏。在另一项情况下，开始EPO治疗后有限的储存铁可被耗尽。如果铁蛋白超过ng/ml的患者不推荐补铁治疗。在接受化疗的肿瘤患者或透析患者中已经证实胃肠外补铁有增加EPO疗效的作用。联合EPO和铁剂治疗不仅可以纠正贫血，还可使疾病活动程度减轻。静脉铁剂治疗可减少EPO的应用，故其普通应用于血液透析的CKD患者，但目前尚未就铁剂治疗适应症和该治疗策略的潜在风险达成明确共识。人们对AI补铁治疗增加对感染的易感性也存在担忧。经静脉导管注射高剂量铁剂可能同感染增加相关。
5、新的治疗策略IL-6是AI的一个潜在的药物靶点，抗IL-6抗体及抗IL-6受体抗体；调节膜铁转运蛋白-铁调素轴的治疗，包括抑制铁调素产生的药物、铁调素肽活性抑制剂及膜铁转运蛋白抗体。
小结：
1、AI发病率高，是仅次于缺铁性贫血的贫血性疾病，临床上对于AI没有足够的重视。
2、正确的诊断AI是有效治疗的前提。需要进行细致的鉴别诊断。
3、AI可通过治疗基础疾病、输血、EPO、铁剂、靶向药物等进行治疗。
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