作者：倪勋林晓静谭竞魏锦
利妥昔单抗作为人鼠嵌合的抗CD20单克隆抗体，在CD20+B细胞淋巴瘤/白血病的治疗中得到广泛应用。利妥昔单抗在临床应用中通常被认为是比较安全的，其不良反应如发热、寒战、气促等，通常发生在输注过程中。随着利妥昔单抗的广泛应用，以前罕见的利妥昔单抗相关肺疾病（R-ILD）的报道逐渐增多，而且在一些报道中R-ILD是致命的。我们报道一例慢性淋巴细胞白血病（CLL）在利妥昔单抗联合冲击剂量甲泼尼龙治疗中并发R-ILD，并对相关文献进行了复习。
患者，男，67岁，确诊CLL3年余。3年前患者发现颈部包块，逐渐增大，并出现双侧腋窝、腹股沟包块。血常规示：白细胞（WBC）计数.3x/L，LY83.45x/L，血红蛋白（HMg/L，血小板计数（Pit）x/L；骨髓涂片示：淋巴系异常增生，以成熟小淋巴细胞为主，占0.86；流式细胞术示：CD5、CD19、CD20、CD23阳性，CD、CD10、FCM7阴性；IgVH完全重排，ZAP-70阴性。
诊断CLL，无B组症状，间断服用苯丁酸氮芥治疗，病情稳定。入院3个多月前患者出现活动后心累、气促，血常规示：Hb53g/L，WBC及Pit正常，腋窝淋巴结较前明显增大。骨髓涂片及流式细胞术检查均符合CLL诊断，考虑疾病进展，给予FC方案化疗一次，入院前2个多月查血常规示：Hb29g/L，WBC11.0x/L，LY6.45x/L，Plt89x/L，RET0.11%，绝对值0.x/L。直接及间接抗人球蛋白试验阳性，无溶血证据，考虑抗人球蛋白试验阳性可能与氟达拉滨有关，给予静脉丙种球蛋白、地塞米松治疗及输洗涤红细胞。FISH检测到p53（17p3.1）基因缺失，故给予利妥昔单抗联合冲击剂量激素（利妥昔单抗mg，甲泼尼龙mg第1天至第4天）化疗2次后患者贫血症状明显缓解，Hb升至90g/L左右。第二次利妥昔单抗联合冲击剂量激素化疗结束后第11天患者出现发热、干咳、气促，体温最高达40.3℃，予比阿培南经验性抗感染治疗。胸部CT检查提示双肺密度增高不均匀，呈弥漫性毛玻璃样改变（图1a）。
加用伏立康唑经验性抗真菌治疗，间断使用氢化可的松mg退热，抗感染治疗第6天患者出现呼吸困难加重，氧分压下降，予甲泼尼龙40mg/d改善呼吸道症状，患者呼吸困难明显缓解，体温正常，一般情况明显好转，甲泼尼龙使用4d后停用，停用甲泼尼龙第2天患者再次出现高热，体温39.5℃，复查肺部CT提示双肺病灶较前范围明显缩小，密度降低（图1b）。结合患者抗感染治疗无效，多次血培养阴性，常见病毒血清学检测指标阴性，对激素治疗反应好，肺部病灶短期内变化大，考虑R-ILD，停用抗生素并继续予甲泼尼龙40mg/d治疗，患者体温正常，体温正常1周后逐渐减量并停用激素。
利妥昔单抗是人/鼠嵌合的抗CD20单克隆抗体，作为一种分子靶向药物，利妥昔单抗在CD20+的B细胞淋巴瘤中得到广泛应用，并能显著提高患者的疗效。利妥昔单抗目前也用于治疗各种自身免疫性疾病。利妥昔单抗相关不良反应通常发生在输注过程中，停用或减慢输注速度，使用激素、抗组胺药物后大多数患者都能很快缓解。肿瘤负荷高的患者可能出现肿瘤溶解综合征，其他不常见的不良反应还包括粒细胞减少、乙型肝炎病毒再激活、卡氏肺孢子虫肺炎，Stevens-Johnson综合征等。但随着利妥昔单抗的广泛应用，以前罕见的R-ILD报道逐渐增多，R-ILD有时候可能是致命的，因此应该引起血液科医生的重视。
目前，R-ILD发病率尚不清楚，以前估计在0.03%左右，Hadjinicolaou等最近报道达3.7%~10%。一部分R-ILD患者可能被误诊为感染或其他肺部疾病，有些患者也可能因为临床症状不明显而被漏诊，因此R-ILD实际发生率可能比目前统计的要高。大多数报道的R-ILD通常发生在联合化疗方案中，如R-COP、R-CHOP、R-CEOP、R-CVP、R-FC等，也有报道发生于单用利妥昔单抗的患者。本例患者发生在冲击剂量甲泼尼龙联合利妥昔单抗的方案中，目前尚鲜见相关报道。R-ILD通常以急性和亚急性起病，多发生在最后一次输注利妥昔单抗后2周左右，本例患者发生在最后一次输注利妥昔单抗后11d，该患者以发热、干咳、呼吸困难、低氧血症为主要临床表现，CT以毛玻璃改变为主。
Hadjinicolaou等报道呼吸困难发生率约为70.7%，发热为40.2%，咳嗽为32.6%，其他症状还包括喘息、咯血、胸痛、皮疹、乏力等，20.7%的患者临床症状不明显，而是通过CT或PET-CT确诊，肺部听诊只有13%的患者有弥漫性啰音。肺部影像学检查通常为双肺弥漫性浸润，90%以上的患者肺部CT表现为毛玻璃样变，也有些患者表现为肺泡炎、肺纤维化、胸腔积液、机化性肺炎等，PET-CT检查结果和CT检查结果基本一致，有报道PET-CT能在患者出现临床症状前数天甚至数周发现肺部病变。
几乎所有R-ILD患者都有低氧血症，肺功能检查通常为限制性通气障碍，肺活组织检查主要表现为毛细支气管机化1性肺炎、间质性肺炎、肺纤维化、弥漫性肺泡损伤、肺泡出血等。发生R-ILD的高危因素主要包括年龄大、体能状态差、既往有肺部基础疾病。关于利妥昔单抗相关肺疾病的诊断目前还没有统一的标准，临床上很难通过症状和肺部影像学检查将R-ILD与肺部感染及其他肺部疾病区分开来，因此在治疗过程中经验性使用抗生素似乎是合理的。R-ILD仍然是一个排除性诊断，需要更多的研究和报道来总结R-ILD的诊治。
R-ILD的处理首选是大剂量激素，通常是相当于1mg/kg的泼尼松，有报道认为更大剂量的激素并不能增加疗效。本例患者使用4d甲泼尼龙停用后症状很快复发，因此大剂量激素至少应该使用1~2周，患者症状稳定后再逐渐减停激素。有趣的是本例患者发生R-ILD前使用了冲击剂量的激素（甲泼尼龙mg第1天至第4天），提示使用大剂量激素预防R-ILD是无效的，同时也提示患者发生R-ILD的始动因素可能是利妥昔单抗在对B淋巴细胞清除过程中对免疫平衡的影响，该患者在使用氟达拉滨的过程中同样发生了抗人球蛋白试验阳性。
R-ILD的具体发病机制目前仍然不清楚，肿瘤坏死因子（TNF）-α、干扰素（IFN）-γ、白细胞介素（IL）-4在R-ILD患者中表达明显升高，但使用TNF-α受体拮抗剂治疗激素无效的患者通常效果不佳，可能与使用TNF-α受体拮抗剂后TNF-α水平进一步增高有关。也有研究认为R-ILD的发病机制与CD8+T淋巴细胞浸润有关。大多数R-ILD患者对激素治疗反应良好，但仍然有高达18%的患者死于R-ILD，特别是对激素治疗反应差的患者死亡风险极高。对激素治疗反应好的患者再次尝试使用利妥昔单抗约有20%的患者再次发生R-ILDM，本例患者因为对其他治疗方案无反应，贫血再次进行性加重，因此再次尝试使用利妥昔单抗没有发生R-ILD，对于发生过R-ILD的患者再次使用利妥昔单抗需要相当谨慎。
==========欢迎您
