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成人斯蒂尔病

好医师导语

成人斯蒂尔病（Adultonsetstill’sdisease，AOSD）是一组病因及发病机制不明的系统性炎症性疾病，以弛张热(≧39℃)；易逝性充血性红色或桃红色斑丘疹；关节炎或关节痛；白细胞计数≧10,/mm^3(中性粒细胞≧80%)为主要特征。

其命名可追溯到一个世纪前，年英国医生GeorgerStill报道在22例儿童RA中有12例为全身型，年以全身型起病的幼年RA被称为斯蒂尔病，年Bywaters等系统报道了14例成人斯蒂尔病的临床特征与儿童斯蒂尔病相同，年才正式命名为成人斯蒂尔病。但当时同时并用的名称还有成人变应性亚败血症、超敏性亚败血症等，直到年国际上采用成人斯蒂尔病命名后，才作为一种独立性疾病，并得到广泛的承认。

AOSD可分为三型：自限型或单周期型：以系统性症状诸如像发热、皮疹、滑膜炎、器官肿大等症状为特征，经过治疗后可以达到长期缓解，预后较好。间歇型或多周期型：以疾病复发为特征，复发后各症状都比首次症状轻微，逐渐达到完全缓解。慢性关节型以持续的疾病活动及关节表现症状为主，关节炎症状严重可能导致关节破坏。单周期型AOSD和多周期型AOSD又统称为系统型AOSD。在发现该病的一个多世纪以来，人们逐渐认识并深入了解AOSD这种疾病，对其的治疗也有了长足的进展。

AOSD是一种发生率较低且不易诊断的疾病，其在不同人群中的发生率和流行性略有不同。该病在女性的发生率稍多于男性，而且主要影响16～35岁的青年人。但Bulent等学者报道称发现有83岁的AOSD患者出现。病程一般为2个月～14年，呈世界性分布，无种族差异和地区聚集性。在一项对法国西部62名AOSD患者的回顾性调查中发现该病的发生率为0.16/人。到目前为止没有AOSD具有家族倾向的报道提出。

因为AOSD的临床表现、血清学检查和组织活检不具有特异性，因此AOSD的诊断通常是经验性和排除性诊断，需要排除的疾病包括感染性疾病、肿瘤性疾病、自身免疫性疾病以及医源性疾病和过敏性疾病等。若血培养和血清学检查为阴性可以排除感染性疾病；若不明原因的发热发生3个月以上就可以排除病毒感染性疾病。临床表现和造血系统检查，必要时进行骨髓活检和淋巴结活检可以排除淋巴瘤或白血病。因其与AOSD发热症状相类似，另一需排除的疾病是家族性地中海发热。通过对AOSD患者的回顾性调查和研究已有多种诊断标准被提出，他们大部分将AOSD的表现症状分为主要条件和次要条件。其中敏感性最高的诊断标准是Yamaguchi’s诊断标准(93.5%)，然后是Cush’s(80.6%)和Calabro’s(80.6%)，由于没有对照组其特异性尚未获得。最近一组法国的科研人员提出一个新的诊断标准，这项标准与之前的标准不同，它不包括排除标准，而且将血清铁蛋白和糖化铁蛋白加以考虑，这个诊断标准的敏感性达到80.6%特异性达到98.5%，而且在提出前已在不同人群中被确证。

通常采用经验性治疗方法，由于AOSD属于自身免疫性疾病，其治疗方法及用药与其他风湿性疾病类似，传统的方法常采用非甾体抗炎药(NSAIDs)、激素、改变风湿病情药物(DMARDs)以及静脉注射免疫球蛋白方法，单独使用疗效多不如联合使用，但应注意剂量以防止严重的并发症。虽然可用的药物较多但仍有一部分病例对传统治疗方法效果不佳，由于细胞因子是AOSD的可能发生机制之一，故一些针对细胞因子的生物制剂逐渐被广泛采用。

巨噬细胞游走抑制因子(MIF)是由活化的巨噬细胞产生，MIF通过抑制依赖抑癌基因P53活化所诱导的细胞凋亡，延长巨噬细胞的寿命，增加各种致炎细胞因子的产生。近期我们研究团队在ClinBiochem杂志上首次报道了血清及细胞内MIF水平在AOSD患者中显著升高，并与病情的严重程度及活动性密切相关，提示MIF在AOSD的发病机制中可能发挥着重要作用，为将来寻找AOSD的新药物靶点和发现其诊疗新的生物标志物奠定了重要基础。

成人Still病相关并发症及其管理

成人斯蒂尔病是一种罕见的全身性炎症疾病，临床上以发热，关节痛和或关节炎、皮疹、肌痛、淋巴结肿大、白细胞增多为主要表现的综合征。近十年来，尽管广泛应用白介素（IL）-1或IL-6抑制剂，在治疗方面取得了明显进展，但严重的并发症仍有可能存在。本篇文章就本病并发症及其管理进行讨论。

反应性嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症

嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）是一种免疫介导的综合征，临床上以发热。肝脾肿大和血细胞减少为特征，并在造血器官中发现激活的巨噬细胞。其特征是无法控制骨髓网状系统和中枢神经的网状内皮系统活化，导致组织巨噬细胞吞噬造血细胞。反应性HLH是非常罕见的症状，但在AOSD并不罕见，尤其是持续性和难治性患者中更为普遍。

管理：首先，当危及生命时，支持措施至关重要，如SIRS或多器官功能障碍综合征的患者，给予重症监护相关治疗；但是应根据具体情况，增加相应措施，伴高炎症，凝血障碍和血小板减少症的患者，具有自发性出血的高风险，应给与输入血小板，新鲜冰冻的血浆和活化因子VII。其次，寻找和消除诱因（感染）；最后，应用免疫抑制剂控制炎症反应是必要的。

血液凝固障碍

弥散性血管内凝血：DIC通过凝血级联和纤维蛋白溶解途径不受抑制的激活而涉及循环血液中的异常，过度生成凝血酶和纤维蛋白，易导致出血和血栓形成。

管理：它是一种危重情况，患者应在重症监护室接受密切监测。支持性措施包括更换血小板，凝血因子和纤维蛋白原，以控制严重出血。肝素用于慢性进行性DIC患者及静脉血栓栓塞患者的治疗。具体措施应多学科会诊决定，包括大剂量皮质类固醇和免疫抑制剂的应用。

血栓性微血管病：TMA也被称为血栓性血小板减少性紫癜，是一种血小板减少症和微血管溶血性贫血为特征的急性暴发性疾病，有较高的发病率和死亡率。

管理：重症监护的支持治疗至关重要，治疗的黄金标准仍是血浆置换和皮质类固醇的的应用组合。对于难治性或复发病例可考虑其他选择：IVIG，环磷酰胺，硫唑嘌呤，环孢素A和利妥昔单抗。血液透析是必要的，脾切除是最后的手段。AOSD治疗随后出现。

暴发性肝炎

肝脏异常频繁，43-76%的患者主要是转氨酶活性轻度至中度升高，45%的患者发现肝肿大，已经有报道关于暴发性和致命性肝炎的病例，因此肝功能损害是AOSD最危险并发症之一，医生应该知道并注意筛查。

管理：一旦出现急性肝炎，医生应记住这是危重情况，其严重程度应通过凝血酶原时间和肝功能检查来评估，并寻找其诱发因素；其次，要进行鉴别诊断，如病毒性肝炎或DRESS综合征。第三，应排除所有具有潜在肝毒性的药物尤其是对乙酰氨基酚，并停用。理想情况下，急性肝功能衰竭患者应在重症监护这室接受护理，并予以相关治疗，给予大剂量皮质类固醇，可能结合免疫抑制剂或免疫调节剂治疗。

心脏并发症

心包炎和心脏压塞：根据相关文献，心包炎发生率为16%，且偶发为严重性的，可能会向心包填塞进展，与其他SAIDs和sJIA一样，也有可能发生复发性心包炎。

管理：大剂量皮质类固醇通常是有效的，但随着治疗进展，复发是常见的，建议将大剂量皮质类固醇与一种或几种免疫抑制剂组合使用。目前，对于这些患者，治疗趋向于生物制剂。

心肌炎：心肌炎是一种较少报道的并发症。在相关回归性研究中，Gerfaud-Valentin等人在5例患者中报告了4例心肌炎，患病率为7%。研究者收集了全面的文献综述，另外20例心肌炎并发AOSD，并比较了20例患者和无心肌炎AOSD患者的特征。心肌炎早期发生AOSD的病例为54%，心肌炎并发AOSD的患者年龄较小，男性偏多。

管理：Gerfaud-Valentin系列研究中，50%的心肌炎患者单用类固醇治疗有效。IVIG，甲氨蝶呤和TNF-α阻滞剂应用，发现也是有效的。

肺部并发症

胸膜炎：最常见的肺部受累；在回顾性AOSD系列中有10-50%提及。

肺动脉高压：肺动脉高压是一种严重，罕见的肺部疾病，其特征是肺动脉高压，可导致有心衰竭。PAH是AOSD非常罕见的并发症，其发病率被低估，因为仅记录了有症状的病例。

管理：应密切监测患者并将其转诊至PH参考中心和多学科会诊以确定合适的治疗策略。该策略结合了血管扩张剂和免疫抑制剂治疗。除了钙通道阻滞剂，内皮素受体拮抗剂，磷酸二酯酶-5抑制剂以及前列环素类似物等都是先进的血管扩张剂治疗方法。各种免疫调节剂-甲氨蝶呤，硫唑嘌呤，环磷酰胺，环孢菌素和利妥昔单抗有关的大剂量类固醇也是有效的。

间质性肺炎：文献报道的间质性肺病（ILD）相关的AOSD的病例数量很少，据我们所知，英国文献报道的病例仅约30例。最近Gerfaud-Valentin等研究，报道回顾性队列研究中57例AOSD患者中有3例并发ILD，然后回顾所有可用的文献病例，估计约5%的AOSD病例中可能发生特异性ILD。AOSD中ILD可分为两大类：一种是伴有ARDS，大约40%的患者发生，另一种不伴有ARSD（60%）。ARSD是AOSD的早期并发症。在AOSD非ARSD的间质性肺炎主要发生在全身性AOSD中，尽管在AOSD慢性关节受累期间很少报道，但在疾病过程中任何时候都是如此。非ARSD间质性肺炎患者最常见的呼吸道症状是咳嗽，呼吸困难和胸痛。

对于AOSD期间发生的间质性肺炎，应进行鉴别诊断，排除其他疾病，例如感染（痰培养，BAL液分析，血培养，血清学，抗生素治疗），心源性原因（脑利钠尿肽剂量，经胸的超声检查），结缔组织病和其他全身性疾病（免疫学），中毒或医源性原因（特别注意甲氨蝶呤和烟草）。医生同样应该排除癌症的可能性，如AOSD样副肿瘤综合征。

管理：应用皮质类固醇是有效的并且结果是有利的，故将皮质类固醇考虑为一线治疗，相关研究表明，不支持与缓解疾病的抗风湿药（甲氨蝶呤，环孢素A，环磷酰胺或IVIG）的系统联合用药。

无菌性脓胸和弥散性肺泡出血：这两种并发症对高剂量皮质类固醇治疗反应良好。

淀粉样蛋白A淀粉样变性

与其他SAID类似，AA型淀粉样变性极为罕见，但有可能出现在慢性不受控制的炎症和长期难治性慢性关节型AOSD病例中。AA型淀粉样变性主要涉及到肾损害。早期诊断和治疗至关重要，泼尼松，秋水仙碱和环磷酰胺的组成是有效的。

总结

早期识别和及时管理对降低死亡率至关重要。关键问题是确定并发症是否与疾病本身有关，或与持续治疗有关。对于所有严重AOSD相关并发症，大剂量的皮质类固醇和支持措施仍是一线治疗。如果治疗效果不明显，则与IL-1和IL-6阻断剂联合使用是合理的。环孢菌素A和依托泊昔仍然有用，特别是在反应性噬血细胞性淋巴细胞增多症的。在血栓微血管病的情况下，血浆置换可能有用，在不久的将来，针对IL-18或其他细胞因子或激酶的新型生物或非生物药物可能会有所帮助。

译自：MitrovicS,FautrelB.Complicationsofadult-onsetStillsdiseaseandtheirmanagement[J].ExpertRevClinImmunol.

这样的成人斯蒂尔病，你见过吗？

成人斯蒂尔病（AOSD）是一种系统自身免疫性疾病，其病因和病理机制尚不明确，临床特征主要表现为发热、关节痛和（或）关节炎、皮疹、中性粒细胞增多，严重者可伴系统损害。

此外，部分患者可出现咽痛、周围淋巴结肿大、肝脾大、腹痛、胸膜炎、心包积液、心肌炎和肺炎。较少见的有肾脏损害、中枢神经系统异常、周围神经系统损害，少数患者可出现急性呼吸衰竭、充血性心力衰竭、心包填塞、缩窄性心包炎、弥漫性血管内凝血、严重贫血及坏死性淋巴结病。

国外曾报道一例AOSD出现严重的血小板减少，该病例应当如何来解释，背后的真相又是什么呢？接下来，请大家一起来看这份病例报道。

病例回顾

患者女，23岁，既往有AOSD病史4年。自AOSD发病以来，患者反复出现发热并伴有多发性关节炎，曾检测血清肌酐为62μmol/L，血小板计数为×/L。曾使用青霉胺和甲氨蝶呤治疗，但由于药物不良反应，上述药物均已停用，目前仅使用泼尼松治疗，泼尼松剂量从15mg/d减至14mg/d后，患者再次出现了多发性关节炎和发热，故收住入院。

入院查体

巩膜黄染，上腹部压痛，皮肤瘀点，双侧指关节和膝关节肿胀、压痛。胃镜下可见胃黏膜有点状出血。住院第2天患者出现意识障碍。

实验室检测

血常规：血红蛋白4.5g/dL，血小板7×/L；

乳酸脱氢酶（LDH）：IU/L；

肝功能：天冬氨酸转氨酶（AST）36IU/L，丙氨酸转氨酶（ALT）11IU/L；

肾功能：血清肌酐97μmol/L，尿常规提示血尿；

血清铁蛋白水平：mg/dL；

Coombs试验：阴性；

外周血涂片可见红细胞碎片。

结合入院查体和实验室数据，诊断考虑AOSD相关血栓性血小板减少性紫癜（TTP）。

患者接受阿司匹林mg/d、泼尼松mg/d以及血浆置换（共10次）治疗。在第一次血浆置换后，患者意识障碍明显缓解，溶血性贫血、血小板减少及肾功能逐渐改善。在血浆置换治疗前，AOSD恶化和TTP发生时，采集血样测定ADAMTS-13（ADAMTS-13是一种金属蛋白酶，在vWF的A2结构域裂解vWF，如图1所示）的活性明显下降，ADAMTS-13活性10%，并发现该患者血浆中存在ADAMTS-13的抑制剂（如抗ADAMTS-13的自身抗体）。

金属蛋白酶切割vwf多聚体

患者出院时，血红蛋白：12.1g/dL。血小板计数：×/L。肾功能正常。

目前为止，对该患者已随访5年，治疗上予以糖皮质激素（10-20mg/d）和环孢素A（mg/d），病情控制较好，未再出现TTP的迹象。

患者病程演变图

AOSD为何会引起TTP的发病？

回顾此病例，泼尼松剂量从15mg/d降至14mg/d，AOSD症状出现加重，血清铁蛋白水平升高，并出现TTP的一系列表现。因此，TTP的发病与AOSD的恶化在时间上一致。

TTP是以广泛微血管血栓形成和血小板减少为病理特征，临床特征表现为微血管性溶血性贫血、血小板减少、神经精神异常、发热及肾脏损害，多数患者表现为血小板减少、微血管性溶血性贫血及神经精神症状“三联症”。

TTP可继发于系统性自身免疫性疾病，常见报道的是系统性红斑狼疮和干燥综合征相关TTP。

TTP的发病机制是什么呢？具体内容可回顾下面这篇文章↓：

顽固性贫血、血小板减少，竟是风湿免疫病惹的祸！

自身免疫疾病相关TTP机制复杂，持续的血管炎症状态可能通过活化血管内皮细胞、激活补体或其他免疫途径参与TTP发病。此病例中，患者自身抗体的抗原表位特异性可能在AOSD恶化过程中发生改变，使自身抗体能够抑制ADAMTS-13蛋白酶活性，最终导致TTP的发病。

小结

我们对AOSD这个疾病并不陌生，但是AOSD合并TTP却较罕见，国内报道较少，AOSD和TTP二者看似并无多大交集，有时候却又暗藏着千丝万缕的联系。

临床上，AOSD临床表现复杂多样，两者合并时TTP较易漏诊，同时TTP病情发展迅速，更需要我们高度警惕。

此外，自身免疫性疾病TTP的发病机制仍不确切，可能与抗ADAMTS-13自身抗体有关，抗ADAMTS-13自身抗体的特征也将会成为今后的研究热点。

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