“万能魔剪”CRISPR/Cas9可直接精准靶向基因组DNA作为药物靶点，重写基因密码，被视为遗传疾病“改变游戏规则”的治疗策略。目前，CRISPR/Cas9等多种基因编辑工具已经在多种遗传性疾病，特别是血液疾病中开展临床研究，包括地中海贫血症、镰状细胞贫血症等。
其中地中海贫血症（地贫）是一种严重的遗传性血液病，也是一种常染色体隐性遗传病。β地中海贫血是一种常见的地贫亚型，主要由于β-珠蛋白基因（HBB）缺陷导致β珠蛋白链合成不足引起。据统计，全球范围内约1.5%的人口携带HBB基因突变。
身患此类疾病，患者会伴随贫血症状，出现疲劳、虚弱、皮肤苍白或泛黄、面部骨畸形等体征。重型地贫患者往往贫血严重，要依靠输血和药物清除铁元素在多器官的沉积来维持生命。通常需要每2-5周输血一次，并规律性服用祛铁药物。虽然已经有基因疗法通过慢病毒在患者造血干细胞中导入正常的HBB基因用于临床治疗，但是慢病毒随机整合的致瘤风险以及是否能终身有效还是令人担忧。基因编辑技术的出现为一次性治愈地贫提供了更多可能性。
“与基因替代治疗相比，基因编辑在底层技术上更进一步，如果能够实现更精确高效的整合，治疗优势会更加明显。近年来，基因编辑技术不断优化改进，基因编辑治疗也不断成熟，并取得突破和进展。以地贫为例，预计未来2年将会有基于基因编辑技术的基因治疗产品获批上市，造福患者。”邦耀生物联合创始人兼副总裁李大力博士说。
▲图丨李大力博士（来源：受访者提供）
李大力博士现在也是华东师范大学生命科学学院研究员、上海市基因编辑与细胞治疗前沿科学基地的主任。他在湖南师范大学获得遗传学博士学位，博士期间曾作为访问学者在美国德州农工大学进行联合研究。他已主导开发了精度和活性更高的hyCBE，高精度几乎无脱靶的ABE9和Td-CBE等多种单碱基编辑系统，并以单基因遗传病为模型建立了多种基因编辑治疗策略。
李大力于年联合创办了上海邦耀生物科技有限公司，该公司已经搭建了多个技术平台，包括基因编辑技术创新平台、造血干细胞平台、非病毒定点整合CAR-T平台、通用型细胞平台以及增强型T细胞平台。目前，邦耀生物已拥有多项专利成果，有5个项目正在进行IIT试验，2个项目获得了IND批件正在开展注册临床研究，多个项目处于IND申报阶段。
“基因编辑或更有一次性治愈优势”
镰状细胞贫血症、血友病以及β地中海贫血症等都是严重的遗传性血液疾病，由于不同基因突变诱发。基因治疗通过纠正突变基因改写基因密码，具有一次性治疗遗传性血液疾病的潜力。
遗传性血液系统疾病也被视为“兵家必争之地”，包括全球CRISPR三巨头、刘如谦创办的碱基编辑公司BeamTherapeutics、SangamoTherapeutics、蓝鸟生物、BioMarin等均已入局。
▲图丨部分针对遗传性血液病的基因疗法和基因编辑疗法，注：CSLBehring/Uniqure共同开发的基因治疗Hemgenix已于年11月获FDA批准上市（来源：NBT）
产业界一次性治疗的方式是基因治疗过表达和基因编辑治疗。其中，慢病毒、AAV等基因替代治疗发展更成熟，进展也更快，已有产品获批；而“第二代”基因治疗即基因编辑治疗伴随着CRISPR/Cas9技术的突破开启了新篇章，相较于基因替代治疗开发进展较慢，暂未产品获批上市。
近期，基因替代治疗在遗传性血液系统疾病方面进展频频。今年8月，BioMarin旗下基因治疗由欧盟委员会批准附条件上市，用于治疗重度A型血友病甲成人患者；今年8月，FDA批准了首款用于治疗输血依赖型β地中海贫血的基因疗法，即蓝鸟生物旗下的Zynteglo；今年11月，CSLBehring公司的基因疗法Hemgenix获得FDA批准上市，用于治疗B型血友病成人患者。
基于CRISPR/Cas9的基因编辑疗法用于遗传性血液系统疾病最快的进展是CRISPRTherapeutics，该公司计划在年第一季度末完成在研管线exagamlogeneautotemcel(exa-cel)用于β地贫和镰状细胞贫血症的滚动审查递交工作。
（来源：JohnsHopkinsMedicine）
李大力坦言，无论是基因替代，还是基因编辑，这两种治疗策略都已经在临床研究中验证了可行性，各有千秋。整体来看，基因过表达治疗疾病的场景可能会更广泛，但是存在免疫原性、被免疫细胞清除等问题；基因编辑则更靶向底层致病原因，如果基因编辑工具能够实现更精确、高效，优势会更加明显，理论上风险会更小，更有望实现一次性治疗、终身治愈。
“一次性治愈遗传罕见病是我们长期以来的研发目标，随着技术的成熟、临床试验的推进，我们相信这一目标能够实现。不过，也还需要技术上进一步的优化和提升，也为日后攻克需整合大片段基因的遗传疾病打下基础。”
靶向重度地贫，计划开启全球化布局
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