12月13日，武田（Takeda）宣布将从NimbusTherapeutics收购NDI-。NDI-是一种口服选择性变构酪氨酸激酶2(TYK2)抑制剂，已在针对银屑病的2b期临床中取得成功。TYK2所属的JAK家族，是最为经典的酪氨酸激酶家族和炎症信号通路之一。
JAKs是细胞内蛋白酪氨酸激酶，通过激活STATs，负责信号转导途径，调节细胞对许多不同细胞中众多细胞因子、生长因子和激素的反应。JAK-STAT信号在调节免疫功能中起着关键作用，而细胞因子-如IL-23、IL-12和I型干扰素-是自身免疫性疾病发病机制的核心，包括银屑病、炎症性肠病和系统性红斑狼疮等。新一代的JAK抑制剂，如TYK2抑制剂、JAK3抑制剂在自身免疫性疾病和炎症性疾病中临床上有效，并可能避免非选择性JAK抑制剂报道的一些并发症。
JAKs的结构
JAKs的结构（图1）由7个域组成，JH1-JH7。四个JAK具有相同的域，总体相似度为48%。第一个域是JH1，存在于C端。这个结构域也被称为激酶结构域，因为它负责激酶的酶活性。第二个结构域JH2是伪激酶结构域，缺乏酪氨酸激酶活性。然而，JH2在激酶活性的调节中起着重要的作用。JAKs还包括两个结构域JH3-JH4，与Src-homology-2(SH2)结构域同源，以及第四个结构域--FERM结构域，存在于N端，在JAKs与细胞因子受体结合中起作用。
图1JAKS的域结构
JAK抑制剂的分类
JAK抑制剂可分为两代。第一代药物包括小分子，如baricitinib和tofacitinib，它们作为JAKs的非选择性抑制剂。第二代药物如filgotinib和upadacitinib对JAKs具有选择性抑制活性。这两代抑制剂在选择性上的差异与它们在安全性和有效性上的一些差异直接相关。
另一方面，JAK抑制剂也可以根据其结合方式和与JAK中氨基酸的相互作用类型分为可逆（竞争性）和不可逆（共价）抑制剂（图2）。
图2JAK抑制剂的分类和每个类型的典型例子
可逆JAK抑制剂：竞争性JAK抑制剂与四种JAK中的氨基酸形成可逆（非共价）结合相互作用。这种类型的JAK抑制剂形成的结合相互作用包括氢键和疏水相互作用。可逆的JAK抑制剂也可分为两个子类，即ATP竞争性抑制剂和变构JAK抑制剂（图2）。
ATP竞争性抑制剂
这些抑制剂的作用机制取决于它们与ATP在JAKs中催化ATP结合位点的竞争。这些抑制剂也可以根据它们所结合的激酶结构域的构象进行分类。
I型JAK抑制剂：这些抑制剂在激酶结构域的活性构象下与JAKs的ATP结合位点结合。这包括临床批准的药物，如filgotinib，其作用归类为选择性JAK1抑制剂，以及JAK2的选择性抑制fedratinib。另一方面，tofacitinib和peficitinib通过阻断多个JAKs发挥作用。I型JAK抑制剂能够与多种激酶结合并作为非选择性抑制剂，这可能是由于四种JAK中ATP结合位点的高度保守结构造成。
II型JAK抑制剂：II型JAK抑制剂也在JAKs的非活性构象中结合到激酶结构域的ATP结合位点。NVP-BBT和NVP-CHZ（图3）是II型抑制剂的典型例子，其靶向JAK2。
图3JAK2抑制剂，NVP-BBT和NVP-CH
变构JAK抑制剂
变构JAK抑制剂（图4）包括与JAKs中ATP结合位点以外的位点结合的小分子抑制剂。在这些抑制剂中，deucravacitinib（BMS-）是TYK2的选择性变构抑制剂。此外,
LS和ON是JAK2的变构抑制剂。
图4变构JAKs抑制剂
今年9月，美国和日本监管机构批准TYK2抑制剂deucravacitinib用于治疗中重度斑块型银屑病。BristolMyersSquibb的这个口服药物也是TYK2信号通路的第一个上市的选择性抑制剂。也是第一个被批准的针对“假激酶”的治疗方法，这是一个药物发现的领域，在很大程度上仍未被探索，但有望提供许多疾病相关激酶的高选择性抑制剂。
假激酶结构域缺乏酶的功能，这使得药物开发人员难以识别小分子结合的结构口袋。但是一旦这些口袋被发现，它们在结构上往往是不同的，这使得设计具有很少脱靶活性的构象选择性抑制剂成为可能。
尽管deucravacitinib拥有各种优势，tyk2抑制剂的竞争对手认为他们可以做得更好——初创公司仍在不断进入这一领域。例如，9月下旬，SudoBiosciences以万美元启动了一项计划，开发四种不同的TYK2假激酶靶向药物，用于各种适应症。与此同时，其他几家公司的TYK2抑制剂已经进入临床二期试验（表1）。
在中期试验中，deucravacitinib的皮肤愈合效果被证明优于其他治疗银屑病的口服药物，包括安进公司的重磅磷酸二酯酶-4抑制剂Otezla（apremilast）。但TYK2抑制剂清除皮肤斑块的能力仍然低于针对白介素(IL)-17或IL-23的可注射单克隆抗体治疗，这两种细胞因子与TYK2具有相同的信号通路。因此，TYK2抑制剂仍然有望继续升级。
表1临床开发的TYK2抑制剂
不可逆JAK3抑制剂：这类靶向JAK3的不可逆JAK抑制剂（图5）也有报道。这些抑制剂的作用机制取决于与JAK3中独特的Cys残基的共价结合相互作用。图5中，红色虚线标注的氰基或者不包含烯酮片段可以和Cys残基发生共价结合作用。
Ritlecitinib（图5）是JAK3的一种不可逆抑制剂，目前处于申请上市阶段。ritlecitinib的抑制活性也是通过与JAK3中的Cys残基的共价相互作用介导的，共价结合作用提高了化合物对JAK3的选择性。Ritlecitinib抑制JAK3，IC50为33.1nM，但对JAK1、JAK2和TYK2无活性（ICnM）。Ritlecitinib还抑制Th1和Th17的功能，通过抑制IFNγ的产生（IC50=48nM）和IL-17的产生（IC50=nM）来实现。
图5JAK3共价抑制剂
JAK抑制剂的通路选择性
图6JAK抑制剂的选择性
如图6，在JAK激酶发挥作用的通路中，JAK1可以与JAK2、JAK3、TYK2发生配对，产生各类细胞因子（IL-2、IL-4、IL-9、IL-6、IFNγ等）和干扰素（Type1和Type3）。JAK2也可以与JAK2、JAK1、TYK2配对，产生广泛的细胞因子和GM-CSF等。TYK2只能与JAK1和JAK2配对，JAK3只能与JAK1配对。理论上看，仅抑制JAK3或者TYK2有希望降低广泛抑制带来的副作用。
JAK抑制剂的安全性
如图7，在filgotinib、upadacitinib和abrocitinib的安全性结果中。常见的AEs是使用filgotinib导致感染、血红蛋白升高、高密度脂蛋白；使用upadacitinib可提高低密度脂蛋白和高密度脂蛋白胆固醇水平；使用abrocitinib降低网织红细胞、中性粒细胞和血小板计数。
JAK1具有最广泛的细胞因子信号通路，因为它与JAK2、JAK3和TYK2都可以配对，对JAK1的广泛抑制从通路上看最有可能产生AEs。
由于EPO和TPO对JAK2信号传导的依赖，第二代JAK抑制剂在很大程度上避免了JAK2抑制，以提高其安全性。例如，用于治疗骨髓纤维化的JAK2抑制剂pacritinib会导致胃肠道和血液学（贫血和血小板减少）的AEs。
JAK3是由常见的γ链细胞因子激活的，并在T细胞、B细胞的发育和NK细胞增殖的激活中起着重要作用。JAK3突变与人类严重的联合免疫缺陷综合征相关。JAK3抑制剂Decernotinib用于治疗类风湿关节炎，导致感染增加，以及肝转氨酶、肌酐和脂质水平增加。患者也出现中性粒细胞减少，提示JAK2抑制的证据。因此JAK3抑制剂也需要降低剂量，减少AEs。安全性数据表明，ritlecitinib在成人和青少年患者中耐受性良好。最常见的不良事件为头痛、鼻咽炎和上呼吸道感染。
TYK2抑制的安全性数据主要来自deucravacitinib和brepocitinib的临床研究。deucravacitinib最常见的不良事件是感染、头痛和胃肠道相关的不良事件，但在治疗剂量下不抑制JAK1、JAK2或JAK3。
图7抑制JAK激酶不同亚型导致的副作用
总结
临床批准的JAK抑制剂在治疗炎症和自身免疫性疾病方面的高疗效引起了人们的广泛
