随着免疫检查点抑制剂的日益使用，罕见的免疫相关不良事件(IRAE)逐步被更新和确定。血液学IRAE(hem-irAE)很难治疗，而且死亡率很高。为了提高些潜在危及生命事件的副作用管理能力，欧洲肿瘤杂志的这篇《Hematologicalimmunerelatedadverseeventsaftertreatmentwithimmunecheckpointinhibitors》文章分析了频率、严重程度并得出结论。
患者和方法：
免疫治疗的同时出现hem-irAE的患者检查点抑制剂(ICI)治疗从18个国际癌症中心回顾性鉴定。共筛选出例ICI患者，50例患者鉴定了HEM-IRAE。计算的发病率为0.6%，中位发病时间为ICI启动后6周(范围1-周)。血小板减少和白细胞减少是最常见的血液AE，分别为34%（17/50)和34%(17/50)，其次是贫血28%(14/50)、噬血细胞淋巴组织细胞增多症(4%(2/50)、再生障碍性贫血(2%(1/50)），获得性血友病A（2%(1/50)和凝血缺乏症(2%(1/50)）。两例患者同时发生血小板减少和中性粒细胞减少，一例患者同时发生贫血和血小板减少。除了停止ICI（60%)和皮质类固醇(78%），治疗包括二线免疫抑制的24%的病例。事件解决在78%（39/50)，而18%(9/50)有持续变化，2%(1/50)有致命的结果(粒细胞缺乏症）。
结果，这50例患者（30名男性，20名女性）使用抗PD-1抗体(pembrolizumab，nZ12；nivolumab，nZ7，cemiplimab，nZ1)，抗CTLA-4抗体ipilimumab(nZ2)或联合治疗免疫治疗(ipilimumab包括Nivolumab、nZ22、ipilimumab、pembrolizumab、nZ6)并进行评价。中位年龄62岁。关于病人的特点，见表1。肿瘤类型为皮肤黑色素瘤（62%)、粘膜黑色素瘤(6%)、结膜黑色素瘤(2%)、不明原发肿瘤黑色素瘤(16%)、皮肤鳞状细胞癌(4%)、默克尔细胞癌(2%)、鼻咽癌(2%)、肾细胞癌(2%)、支气管癌(2%)和胃腺癌(2%）。
在开始免疫治疗之前，15.7%(nZ8)的患者接受化疗，13.7%(nZ7)放疗（包括脑、肺和宫颈病变）。在之前接受过化疗的8名患者中，有6名患者在各自的细胞谱系中没有变化，尽管有2名患者有先前的贫血，在免疫治疗开始后明显恶化。在先前放疗的7例患者中，有5例没有显示出相应的细胞谱系的变化，尽管有2例先前的血小板减少，在开始ICI治疗后明显恶化。血irAE的发病率为0.6%（45/），两个中心被排除在发病率计算之外。血液AES包括血小板减少(nZ17；34%)、白细胞减少(nZ17；34%)，14例孤立性中性粒细胞减少症（28%），贫血(nZ14；28%)、HLH(nZ2；4%)、再生障碍性贫血(nZ1；2%)、凝血功能障碍(nZ1；2%)和获得性血友病A(nZ1；2%)(见表2)。严重程度等级介于2级(nZ11，22%)、3级(nZ27，54%)、4级(nZ13，26%)和5级(nZ1，2%)。在我们的队列中，68%(34/50例患者因合并AE而住院，3例患者（6%）因合并AE而住院。关于亚组的毒性等级，见表2。联合治疗(nZ28)患者的hem-irAE的中位起病时间分别早于单药治疗(nZ22)患者12周，而检查点抑制剂治疗开始后25周。此外，92%的联合治疗患者表现为3级或以上的血红素AE，而在单一治疗组为68。事件的持续时间相似（41天对40天）。
总之，发病时间在ICI治疗开始后1至周不等，中位数为40天。比较各亚组，血小板减少和白细胞减少发生早于其他血红素AES(见表3)。持续时间从1天到天不等，中位数为40天。相比之下，患者有白细胞减少症的病程较短(见表3)。这些患者中，30%（15/50）被提交骨髓活检(BMB)。但孤立患者除外中性粒细胞减少，发现要么是生理上的，要么是反应性增加的造血。对57%的贫血患者(nZ8)进行了直接抗球蛋白(Coombs)试验，结果为6项阳性（75%）。同时观察到的红外AES在36%（28/50）。其中60.7%开始于前，28.6%同时发生，42.9%开始于hem-irAE发病后，因为一些患者在不同时间点有多个irAES。
治疗取决于血irAE的严重程度，从免疫治疗中断(nZ1，2%)、对症治疗(nZ28，56%)、全身皮质类固醇(nZ39，78%)和其他免疫抑制药物(nZ11，22%；具体为IVIGS14%、利妥昔单抗6%、霉酚酸酯(MMF)4%、环孢素A(CyA)2%)，5例（10%）接受1st线以上免疫抑制剂。症状治疗包括输注(nZ14，28%)与填充红细胞(nZ12，所需输血中位数：4单位)或血小板输注(nZ2，所需输血中位数：1单位)。皮质类固醇在71%（28/39)有效，而24%(12/50）的患者需要二线免疫抑制。在二线免疫抑制中，83.3%（10/12)完全缓解，16.7%(2/12）完全缓解后遗症。一例AIHA患者因并发ir-Hepatis而接受MMF治疗，这也解决了血红素AE。另一位患者因血小板减少而接受MMF，但还需要一次IVIGs的输注，直到完全解决为止。
一名自身免疫性溶血性贫血患者是类固醇难治性，但在一次注射利妥昔单抗后，显示出IRAE的快速分辨率。有趣的是，自身免疫性溶血性贫血在重新挑战免疫治疗后复发，但再次反应治疗与一次注射利妥昔单抗。不幸的是，病人死于肿瘤的进展。对11例患者进行了再挑战，其中3例未显示任何irAE，其中4例出现与以前相同的血红素AE(2例AIHA，2例血小板减少症；表3).
血液AE在80%（40/50)中消失；血液计数变化在18%(9/50)中持续存在，或导致2%(1/50)死亡）。所有的谱系都有后遗症，其中AIHA和血小板减少症分别占37.5%和23.5%，是持续性的最高风险。致命的事件是由于免疫相关的粒细胞缺乏症。一名患者因疾病进展而死亡，而没有恢复血IRAE。
为了计算整体反应率，我们排除了三名辅助治疗患者。因此，15%(7/47)表现为完全反应，34%（16/47)稳定性疾病，49%(23/47）进行性疾病。
讨论：
由于检查点抑制剂(hem-irAE)的血液学副作用很罕见，在癌症患者中很难诊断，并且据报道是治疗难治性的，死亡率可能很高，这项大型国际研究旨在提供关于它们的发生、过程和结果的数据。临床外观可能与慢性疾病引起的变化重叠，这可能是具有挑战性的；因此，对AIHA、获得性血栓性血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血、淋巴减少症、免疫的标准化管理已知血irAE的血小板减少和获得性血友病已被记录。鉴别诊断应讨论，特别是在皮质类固醇难治性课程中。一个BMB可以帮助排除其他原因，包括肿瘤浸润骨髓。
虽然这些是罕见的事件，发病率在本研究中为0.6%，医生应该意识到这一潜在的并发症，随着ICI的使用增加。戴维斯等人指出hem-irAE在基于ipilimumab的治疗中比PD-1/PD-L1单疗法更常见，Michot等人记载了血液学事件在PD-1（4.1%）/PD-L1抗体（4.7%)治疗期间更常见%）。发病率的报告显然取决于血液学参数的变化是如何归因于例如潜在的癌症或作为治疗诱导，和关于报告和记录副作用的类型。因此，基于记载性的研究以及主要案例报告的文献综述只能近似于真实世界的实际情况。
我们只考虑了明确归因和血小板减少的病例0.21%，白细胞减少，包括孤立性中性粒细胞减少0.22%，贫血0.14%，HLH0.04%，再生障碍性贫血0.01%，其他血irAE(包括血友病A和凝血功能障碍)0.03%。分布与临床试验数据相当。当前瞻性地记录所有血液计数的变化时，血小板减少率更高频的被报出减少了0.4-1.2%，白细胞减少0.5%，孤立性淋巴减少和中性粒细胞减少6.4%和0.7-0.8%，2.8-9.8%的患者出现贫血。这可归因于回顾性分析中的回忆偏差，并有忽略较低级别的irAES的倾向。尽管没有进一步的自身免疫试验(除了Coombs试验)，我们得出结论，血液学毒性是自身免疫的，因为时间关系与免疫治疗及其对免疫抑制的反应。然而，为了确认进一步的测试——例如：自身免疫抗体，是可取的。
免疫治疗起始与血irAE发病之间的潜伏期在1周至30个月之间变化，因此，在ICI治疗的整个过程中，应监测血液学副作用。与其他irAE一样，我们建议使用皮质类固醇和支持性管理进行初步治疗，包括根据需要输血。这符合其他群体的意见。结果表明，皮质类固醇-难治性血液-irAE患者受益于抗CD20抗体利妥昔单抗和其他免疫抑制剂的治疗，如以前报道的虽然有些irAE不一定需要停止ICI(特别是内分泌irAE)，如果进行ICI治疗，则hem-irAE似乎持续存在。我们观察到60%的患者（5例患者中的3例）再次挑战后，血液AE再次恶化，这意味着必须非常谨慎地评估对ICIs的再次重启，因为他们可能复发。
因此，我们建议根据Delanoy等人在重新挑战之前进行小心谨慎的风险的效益评估，并在随后的免疫治疗期间和之后进行更密切的监测。
在我们的队列中，五分之一的患者经历了血液计数变化的持续，一名患者死亡。有趣的是，我们队列中的死亡率远低于PaulEhrlich研究所报告的30%(公告ZurArzneimittelsicherheit，年8月4日，Paul-Ehrlich研究所和联邦药物和医疗器械研究所)。这可能是因为在这些初步报告之后提高警惕，迅速和充分地进行副作用管理，并将血液毒性纳入副作用管理准则.在对罕见副作用的分析中，不同中心应用的结构化诊断程序总是有局限性的。早期报告中仅有危及生命的病例的报告偏倚也可能导致这一差异与我们队列中更好的结果。
尽管这个庞大的队列描述了血液学IRAE患者的特征，但仍然存在一些悬而未决的问题，例如。最合适或最有效的二线免疫抑制，血液学毒性的潜在机制和影响血液学系的差异。因此，这些罕见的血液学事件的数据收集在国际SERIO(
