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Hyung-MoAn,Joong-HyunSong,Su-JinAn,DoHyeonYu,Dong-InJung
DonghyunHan
YoungJooKim
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本病例是韩国庆尚大学兽医学院年发表于《JBiomedTranslRes.》期刊的一篇病例报告。
01/前言
吉氏巴贝斯虫病是一种蜱传播血液原虫疾病，主要由遍布亚洲（包括韩国）的吉氏巴贝斯虫引起。吉氏巴贝斯虫可感染红细胞，造成溶血性贫血，并有若干种临床症状（包括发热、嗜睡、厌食、脾肿大和黄疸）。
许多药物，包括巴贝斯虫杀虫药（如三氮脒和咪多卡二丙酸盐），抗原虫药（如阿托伐醌）和抗生素，都是犬巴贝斯虫病的常用选择，但没有单个药物能够清除已感染患犬血液的吉氏巴贝斯虫。
以前，三氮脒是治疗犬巴贝斯虫病的首选药物。然而，吉氏巴贝斯虫病的患犬经常出现病情复发，同时偶尔还会引起严重的副作用，如小脑出血，注射部位坏死和肝毒性。这些药物的成瘾或协同作用还在研究中。
目前阿托伐醌-阿奇霉素的联合疗法已成为巴贝斯虫病的主要治疗选择，而显示疗效良好，尚未有关于巴贝斯虫的耐药变异。有报道称，克林霉素-强力霉素-甲硝唑的联合疗法对吉氏巴贝斯虫亦有疗效，迄今为止也没有耐药病例报道。
本病例报告表明，针对阿托伐醌和阿奇霉素具有耐药的吉氏巴贝斯虫时，克林霉素-多西环素-甲硝唑的联合疗法可改善犬巴贝斯虫病的临床表现，可作为一种替代治疗策略。
02丨病例描述
这是一只八岁已去势的雄性马尔他犬，体重4.5kg，因难治性的巴贝斯虫病转诊至作者所在兽医学院。患犬最初医院治疗贫血，并通过PCR分析（爱德士实验室）诊断为吉氏巴贝斯虫病。
患犬先前对阿托伐醌和阿奇霉素的常规治疗有反应；然而在停止治疗的六周后，贫血复发。虽然吉氏巴贝斯虫的PCR结果为阳性，但使用三氮脒并未观察到改善。
全血细胞计数显示轻度贫血（血细胞比容[Hct]：35.2％；参考范围：36％–55％），再生现象明显（网织红细胞：.2×10^3/μL；参考范围：10–×10^3/μL），白细胞增多症（白细胞：34.9×10^3/μL；参考范围：5.05–16.76×10^3/μL）。在Diff-Quik染色的外周血涂片检查中，观察到了寄生的吉氏巴贝斯虫，并在进一步实验室检查的基础上，确诊为巴贝斯虫病复发。
根据吉氏巴贝斯虫耐药性变种的先前研究和尝试性治疗，治疗方法调整为克林霉素（25mg/kg，PO，q12H）、强力霉素（5mg/kg，PO，q12H）和甲硝唑（15mg/kg，PO，q12H）的联合用药疗法。随后，患犬病情迅速好转，没有观察到临床症状和体征。此外，在血涂片中未检测到吉氏巴贝斯虫，PCR分析结果转为阴性（爱德士实验室）。
初始治疗开始六周后中止治疗，三周后血细胞比容指标在参考范围内（Hct：42.0％）。然而，在停药后第七周，又确认了巴贝斯虫病再次复发，中度贫血（Hct：23.0％），血涂片再次检测到了吉氏巴贝斯虫。这之后按相同方案重新开始治疗并再次有效，持续12周。然而第2次重启治疗停药五周后病情又复发，可见再生性轻度贫血（Hct：36.2％，网织红细胞：.8×10^3/μL）。第三次治疗开始后第16周，尽管PCR分析结果（爱德士实验室）仍显示巴贝斯虫阳性，但患犬血细胞比容指标正常且无临床症状。
第三次治疗持续了24周，最终应主人要求停止了治疗。后续回访显示患犬身体状况良好，没有临床体征和症状表现。
03丨讨论
犬巴贝斯虫病的常规治疗方法包括巴贝斯虫杀虫药（如三氮脒和咪多卡二丙酸盐），抗原虫药（如阿托伐醌）和抗生素。但是，目前尚无能彻底清除吉氏巴贝斯虫感染的治疗方案，因此，犬通常成为长期携带者，治疗后也经常病情复发。
此外，巴贝斯虫杀虫药的安全性差，可能会引起严重不良副作用，例如咪多卡可引起严重的炎症，而三氮脒由于小脑出血和肝毒性会引起诸如癫痫发作和神经系统症状等副作用。
而且，目前在韩国很难使用这两种药物（三氮脒和咪多卡二丙酸盐）。同时，阿托伐醌（一种抗原虫药）和阿奇霉素（一种大环内酯类抗生素）的联合用药显示具有良好的疗效，但可能会导致吉氏巴贝斯虫出现耐药性变异。同样，在本案例中，尽管患犬对早期阿托伐醌-阿奇霉素的联合疗法有反应且临床症状有所改善，但停药后六周贫血复发。当重复使用相同的方案时，临床症状并未改善。在此期间，主人在首次感染后始终如一地执行消灭体外寄生虫的预防工作，特别是带狗外出时更加谨慎，因此有理由认为这种病情复发是再次发作而不是重新感染巴贝斯虫。
基于以上，本文作者怀疑本病例中吉氏巴贝斯虫对阿托伐醌-阿奇霉素联合疗法产生了抗性。
作为一种新的替代治疗策略，我们使用了克林霉素（25mg/kg，PO，q12H），强力霉素（5mg/kg，PO，q12H）和甲硝唑（15mg/kg，PO，q12H）的联合疗法。克林霉素是一种源自林可霉素的抗生素，可破坏吉氏巴贝斯虫来刺激细胞免疫和体液免疫，并已显示出对人的巴贝斯虫病有效。而强力霉素是一种四环素抗生素，已有报道证明对犬巴贝斯虫有预防作用。甲硝唑是一种抗滴虫药物，对吉氏巴贝斯虫有治疗作用。在年的一项研究中，克林霉素、强力霉素和甲硝唑的联合疗法可成功杀灭四分之三的吉氏巴贝斯虫病患犬的巴贝斯虫。该联合疗法具有协同作用，并在进一步评估中体现出费用较低且毒性较轻。
在我们的案例中，当停用联合用药时已发现病情复发，但PCR分析结果显示巴贝斯虫阳性。因此，应该注意的是，该治疗不能完全清除吉氏巴贝斯虫。然而，一旦重新开始治疗，临床表现又迅速好转，并且在给药过程中未见临床症状复发。因此，我们可以推断出巴贝斯虫对该联合疗法尚未产生耐药性。这种治疗成功应用可以有效地抑制寄生虫病。由于该组合中的药物已经有很多耐药性突变的报道，因此这种用药组合本身也需要更多研究来
