华氏巨球蛋白血症（WM）是一种少见的以血清单克隆IgM为主要特征的惰性淋巴细胞肿瘤，其发病率低，临床表现高度异质，容易引起漏诊和误诊。
临床表现
淋巴浆细胞增殖/侵犯的临床表现
-肝脾肿大，淋巴结肿大
-全血细胞减少
-中枢侵犯Bing-Neel综合征：是晚期WM罕见、严重的并发症
患者可出现头痛，视力模糊，语言功能障碍，下肢瘫痪，颈部强直，头颅MRI检查结果可发现软脑膜信号改变，但不伴脑炎，卒中，或肿瘤等相关体征。
血清单克隆IgM增高相关临床表现
-头晕、黏膜出血和视物模糊
-自身抗体导致的自身免疫现象，如免疫性溶血性贫血和血小板减少症、冷球蛋白血症、冷凝集素病和IgM相关性周围神经病
-IgM沉积效应，如继发性轻链型淀粉样变
诊断
包含2个条件
骨髓中克隆性淋巴浆细胞侵犯
单克隆IgM蛋白阳性
通过免疫分型鉴定单克隆性的淋巴浆细胞：
表达B细胞抗原：CD19,CD20,CD22,CD25,CD79,CD；约有15%的患者可以表达CD5，还有部分可表达CD10和CD23；
表达浆细胞抗原：CD38，CD和存在轻链的限制性表达。
骨髓中这种单克隆的淋巴浆细胞需要≥10%，如果未达到这个标准则诊断为MGUS（IgM型）。
诊断时评估
-需要完整的骨髓检查，包括骨髓活检和免疫分型；
-需要评估肿瘤负荷，包括蛋白电泳、免疫球蛋白定量、骨盆、腹部、胸部和颈部的CT检查、冷凝集素和冷球蛋白测定。
开始治疗的时机
开始治疗的临床标准：
反复发热盗汗，体重减轻和明显的疲乏
淋巴结肿大（明显症状或直径≥5厘米）
高粘滞血症
肝脾肿大
器官或组织浸润
WM导致的周围神经病变
开始治疗的实验室标准：
症状性冷球蛋白血症
冷凝集素贫血
免疫溶血性贫血和/或血小板减少症
与疾病相关的淀粉样变性
与疾病相关的肾病
血红蛋白≤?10g/dl
血小板计数＜×／L
治疗
-CD20单抗单药治疗
利妥昔单抗单药或者联合治疗是WM的标准治疗之一，虽然耐受性良好，但是有约50%患者会出现IgM复燃现象，即治疗后IgM突然升高，超出基线25%水平。
因此如果患者初始治疗时IgM处于高水平（?mg/dl），建议避免CD20单抗的单药治疗，或者联合化疗药物，以免IgM突然升高导致临床症状加重。
Ofatumumab是新的人源化的CD20单抗，单药治疗的总体反应率可以达到59%，适用于利妥昔单抗治疗无效的患者。
-联合化疗
对于需要迅速控制症状的患者，CD20单抗联合化疗可以取得更好的疗效，常用的方案DRC（利妥昔单抗+地塞米松+环磷酰胺），针对初治患者总体有效率83%，2年的FPS67%，起效的中位时间是4.1个月。
FCR（利妥昔单抗+氟达拉滨+环磷酰胺）起效更为快速，中位PFS50个月，但是由于化疗相关的毒副反应，粒细胞缺乏造成的感染以及长期的二次肿瘤，适用于高危患者的初始治疗。
RB方案，利妥昔单抗+苯达莫司汀，耐受性良好、副作用轻微，初治患者总体反应率高达95%，中位PFS为69.5月，即使是复发/难治的患者总体反应率也有83%，中位PFS为13个月。
VDR方案（利妥昔单抗+地塞米松+硼替佐米），同样显示高效低毒，随访6年，中位PFS43个月，总体生存率68%。二代的蛋白酶体抑制剂卡非佐米取代硼替佐米可以降低神经病变的副反应，并且不受MYD88或CXCR4突变的影响。
-维持治疗
维持治疗是否可以使患者受益，目前数据有限，虽然利妥昔单抗似乎能改善患者生存，但是长期应用会导致明显的免疫抑制状态，由此导致各种感染的发生，因此在临床实践中不推荐使用。
-造血干细胞移植
自体干细胞移植(ASCT)是WM的复发后挽救性治疗的一种选择，特别是对于年轻的患者；但是，原发耐药的患者是否可以从ASCT中获益尚不清楚，同时异基因造血干细胞移植在WM中的作用由于病例数少，目前还难以评估。
-其它靶向新药
-来那度胺
1/2期临床试验，17例初治的WM患者，来那度胺单药的总体反应率为29%，中位PFS16个月，5年生存期91%，推荐来那度胺的剂量为15mg/天，主要的药物毒性是血液毒性。
-mTOR抑制剂everolimus
everolimusII期临床试验，60例复发/难治WM患者，50%的PR率，中位PFS为21个月。毒性反应包括血细胞减少和和肺损伤。everolimus联合利妥昔单抗或者硼替佐米，有效率为89％，中位PFS为21个月。
-BTK抑制剂伊布替尼
63例复发/难治WM患者接受伊布替尼治疗，起效的中位时间为4周，随访47.5个月，ORR为91%，中位PFS尚未达到，2年OS为95%。
不良反应为中性粒细胞减少、血小板减少、术后出血和心房颤动，大部分患者在心脏介入治疗或者调整剂量后继续治疗。但是，如果存在基础心脏疾病需要长期口服抗凝剂的患者不推荐此方案。
伊布替尼最突出的优势在于可以改善MYD88及CXCR4突变患者的预后，存在这些突变的WM患者对常规方案效果不佳。因此，WM初始诊断时建议进行MYD88和CXCR4突变检测，以评估预后及疗效。
新型BTK抑制剂如CC-92、ONO-、ACP-和BGB-的临床试验均在进行中。
治疗建议
根据不同临床特点选择治疗方案
临床特点治疗推荐血细胞减少和/器官肿大-DRC
-苯达莫司汀+利妥昔单抗
-硼替佐米+利妥昔单抗
血细胞减少合并基础疾病-利妥昔单抗单药
-DRC
高M蛋白,适合移植患者-DRC,
-硼替佐米+利妥昔单抗
-苯达莫司汀+利妥昔单抗
高M蛋白,不适合移植-DRC
-苯达莫司汀+利妥昔单抗
-硼替佐米+利妥昔单抗
高龄,进展缓慢,一般体能差-DRC
-氟达拉滨
高粘滞血症,冷球蛋白血症-硼替佐米单药，随后硼替佐米+利妥昔单抗
-苯达莫司汀+利妥昔单抗
-FCR
周围神经病变-利妥昔单抗单药
-DRC
-FR
-苯达莫司汀+利妥昔单抗
各种治疗方案的利弊
利妥昔单抗单药不适合化疗的脆弱患者，需要注意避免高M蛋白DRC起效迅速，耐受性好，同样适合于老年患者硼替佐米联合方案高M蛋白，高粘滞血症，冷球蛋白血症，年轻患者，肾功能不全患者，可采用皮下注射或者周疗方案减少神经毒性苯达莫司汀+利妥昔单抗耐受性好，高龄患者合并有肾功能不全或者其他基础疾病，苯达莫司汀剂量可适当调整，一般4个疗程后可达到预期疗效卡非佐米联合方案神经毒性少，需要注意心脏毒性伊布替尼有症状而不考虑化疗的患者，停药后可出现M蛋白升高和贫血，并非治疗无效血浆置换高粘滞血症或者预防M蛋白升高，需与其它治疗方案相结合复发/难治患者的选择
Ofatumumab利妥昔单抗不能耐受的患者核苷类似物去化疗药物无效，拟行自体移植的患者建议在用药前采集干细胞伊布替尼症状明显患者，起效迅速，不要随意终止治疗治疗，因为会导致M蛋白升高和贫血，特别适合于利妥昔单抗难治的患者Everolimus其它低毒性方案无效患者，治疗前建议再次行骨髓活检评估病情免疫调节剂临床试验造血干细胞移植高危WM患者，如果化疗药物难治患者自体移植效果不佳，异基因移植仅作为临床试验再次治疗-选择新的治疗方案
-前次治疗方案有效并维持2年以上，再次治疗可再次选择同样方案
-初始治疗选择伊布替尼，再次治疗不推荐使用原方案
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