患者男，52岁。主诉反复黄疸伴乏力10个月。于10个月前无诱因出现乏力和巩膜黄染，伴腹痛和尿色加深变黄，无发热和白陶土样大便。医院住院治疗，最初查血常规大致正常，转氨酶及胆红素明显升高(具体不详)，腹部CT提示胆石症伴急性胆囊炎和脾大，给予抗感染和保肝治疗。10日内腹痛好转，但复测血白细胞和血红蛋白均呈进行性下降，白细胞最低1.11×/L，血红蛋白58g/L。行骨髓常规与活体组织检查，提示骨髓增生活跃，免疫分型和多种基因检测未见异常。Coomb′s试验示AHG(＋＋＋＋)，IgG(＋＋＋＋)，C3d(＋＋＋)。给予泼尼松40mg/d口服，1周后患者乏力、黄疸均较前好转，复查血红蛋白有所恢复后激素规律减量。2个月后腹痛再发，复查腹部CT提示急性胆囊炎、胆总管结石。遂停激素，行"腹腔镜下胆囊切除、经胆囊管探查取石术"，手术顺利。术后1周出现高热，检查血红蛋白56g/L(3d后为25g/L)，白细胞3.18×/L，抗核抗体1∶颗粒型，AMA-M2阳性，补体C3、C4降低。遂转入ICU，经抗感染、甲泼尼龙(60mg/d)、人免疫球蛋白(20g/d×5d)及输血治疗，病情好转，血红蛋白升至～g/L。6个月前激素规律减量至40mg/d时，出现胸部带状疱疹，将泼尼松再减量至30mg/d，加抗病毒药物治疗。1个月后带状疱疹好转，但复查血红蛋白较前有所下降，网织红细胞和总胆红素升高。加用达那唑0.2g2次/d，1周后复查血红蛋白较前上升，网织红细胞及胆红素接近正常。继续使用达那唑1个月，血红蛋白恢复正常，网织红细胞和胆红素维持稳定，遂停达那唑，单以泼尼松30mg/d治疗。1周后患者再次出现高热，体温39℃，就医院急诊科，检查血白细胞1.89×/L，中性粒细胞计数为0，血红蛋白g/L，总胆红素59μmol/L，间接胆红素19.3μmol/L，乳酸脱氢酶U/L，铁蛋白.7μg/L。血涂片示大红细胞、椭圆形、盔形及泪滴形等畸形红细胞易见，嗜多色红细胞增多，破碎红细胞约占1%。因考虑粒缺感染，予暂停激素，血红蛋白进行性下降至52g/L，为进一步诊治收住我科。病程中无皮疹、光过敏、口腔溃疡、口眼干燥及手指遇冷变白变紫现象，近期尿色加深，大便如常，体质量无变化。过去史无特殊。家族史：有一同父异母的妹妹患"溶血性贫血"。体格检查：生命体征平稳，皮肤及巩膜有黄染，腹软，肝肋下未及，脾肋下两指，心肺无异常体征，双下肢不肿。诊治经过：入院后查降钙素原无明显升高，血培养及巨细胞病毒、EB病毒DNA检测均为阴性；三酰甘油及纤维蛋白原正常、骨穿检查未见噬血现象。临床诊断：系统性红斑狼疮(SLE)，自身免疫性溶血性贫血(AIHA)，中性粒细胞缺乏症，感染性发热。入院后予甲泼尼龙mg/d×2d冲击，间断输注洗涤红细胞及抗感染等对症治疗，患者病情逐渐好转，激素序贯减量，并加用羟氯喹0.2g,2次/d。此后4个月内，先后历经激素联合环磷酰胺或者激素联合环孢素治疗，均在初始激素量较大时有效，而当泼尼松减量至(30～27.5)mg/d时，均在短时间内使血红蛋白出现较大幅度波动，最低降至70g/L,网织红细胞及胆红素亦明显升高。考虑患者存在激素依赖性，最后给予利妥昔单抗mg静脉输注治疗。1周左右血红蛋白及胆红素再次恢复正常，复查T、B淋巴细胞亚群中B淋巴细胞百分比由23%降至0。随访半年，病情稳定。
分析与讨论
本例为中青年男性患者，病初主要表现为黄疸伴腹痛和尿色变黄变深。在黄疸的鉴别诊断中，仔细询问伴随症状往往可以缩小疾病的鉴别范围。在本例患者中，黄疸伴尿色加深，提示尿中可能存在胆红素，这种情况见于肝细胞性黄疸或梗阻性黄疸；如果尿色呈酱油样或浓茶样，则提示尿中可能存在血红蛋白或者含铁血黄素，这种情况见于溶血性贫血或者横纹肌溶解症；而黄疸伴腹痛，尤其是右上腹痛则主要提示肝外胆管梗阻。本例患者化验提示转氨酶和血清胆红素升高，又经腹部CT证实存在胆石症伴胆囊炎，临床可确定梗阻性黄疸，梗阻原因为结石性胆囊炎。使用抗菌药物及对症治疗后，一方面，腹痛改善验证了结石性胆囊炎的诊断，另一方面，出现血白细胞和血红蛋白呈进行性下降，又对前述诊断提出了新的问题：是否在结石性胆囊炎的基础上发生了新的疾病？这个新发疾病与结石性胆囊炎有什么关系？与前述药物治疗是否相关？
诊治难点
患者起病之初表现为黄疸和腹痛，在临床表现、影像学及治疗方面均支持结石性胆囊炎的情况下，出现了进行性的贫血和白细胞下降。由于临床上阻塞性黄疸的肤色一般比溶血性黄疸表现更严重，导致后者容易被掩盖，大大增加了鉴别诊断的难度。
患者虽然满足SLE的分类标准，但是作为中青年男性患者，又无SLE常有的肾脏、关节、肌肉及皮肤、黏膜症状，属不典型病例，医院诊断存在一定困难。
患者在治疗过程中AIHA产生了对激素的依赖，多种免疫抑制剂治疗不能控制病情，属难治性病例。
启示
感染可能是SLE溶血性贫血的诱发因素之一，对于有溶血性贫血的患者要积极预防感染的发生。对于SLE伴发的难治性AIHA，小剂量利妥昔单抗可能是有效手段之一。
后续的辅助检查提示：血红蛋白、红细胞计数均明显下降，网织红细胞比例、间接胆红素水平和乳酸脱氢酶均明显升高，同时直接Coomb′s试验阳性，这些特征符合AIHA，给予激素等药物治疗后黄疸、贫血及血白细胞降低均好转，进一步验证了AIHA的诊断。由于患者的Coomb′s试验为IgG型和C3d抗体阳性，因此属温抗体型AIHA。
但是，白细胞减低并非AIHA的特征性表现，这提醒我们进一步寻找其病因。临床上依据病因明确与否，AIHA又分为继发性和原发性两类。那么，本例患者的AIHA有可能是结石性胆囊炎诱发的吗？还是存在其他继发的基础疾病？临床上引起AIHA的继发因素很多，主要见于淋巴细胞增殖性疾病、各种感染(尤其是病毒感染)、自身免疫性疾病以及某些药物诱导等。首先，本例患者骨髓涂片及活检排除了血液恶性肿瘤及骨髓增生性疾病的可能性。其次，患者在结石性胆囊炎和AIHA病情获得控制后激素减药的过程中再次出现腹痛和黄疸加重，复查CT证实为结石性胆囊炎复发，为行"腹腔镜下胆囊切除、经胆囊管探查取石术"而停用激素，术后1周再次出现严重贫血(血红蛋白低至25g/L)和发热，伴白细胞轻度减低，以上快速加重的贫血，综合之前化验的直接Coomb′s试验阳性、血清非结合性胆红素和乳酸脱氢酶水平增高的表现，考虑为在结石性胆囊炎的基础上，因停激素导致的AIHA病情复发。第三，自身免疫性溶血性贫血、反复不明原因的白细胞减低、ANA阳性以及补体水平下降，这些特点符合年系统性狼疮国际临床合作组发布的SLE的分类标准。患者经过大剂量糖皮质激素、人免疫球蛋白及输注洗涤红细胞后病情逐渐好转，故考虑其诊断为以自身免疫性溶血性贫血为突出表现的SLE。
长期的溶血性贫血可能是导致色素性(胆红素)胆结石的原因，有研究提示，高达72%的急性结石性胆囊炎可伴发细菌感染。溶血性贫血患者当合并严重的细菌或病毒感染时可引起一过性骨髓造血功能衰竭，临床表现为突然发生的严重全血细胞减少(红细胞、白细胞及血小板不同程度的下降)。此种危象通常是自限的，不需特殊的治疗，给予对症处理，多数患者于0.5～1个月内可逐步恢复。本例患者有多次感染后发热，查白细胞明显降低，甚至出现粒细胞缺乏，可能与此有关；相应地，感染又可能是诱发溶血性贫血发作的相关因素之一。此外，该患者同时存在发热、脾大、血细胞减少及铁蛋白升高，需与噬血细胞综合征(HPS)鉴别：而患者的发热在足量激素及抗感染治疗下1d内即恢复，化验三酰甘油及纤维蛋白原均正常、骨髓检查亦未见噬血现象，考虑HPS的可能性不大。
目前，经验性治疗AIHA仍占主导地位，糖皮质激素是治疗本病的首选和主要药物。激素初始剂量要足，常选用泼尼松(起始剂量1.0～1.5mg·kg－1·d－1)，治疗有效者1周左右血红蛋白上升，若直至第3周病情仍无明显改善则视为无效。若初始治疗有效，当血红蛋白水平逐渐升至g/L后可将泼尼松根据病情酌情递减，并建议以最适的维持治疗量持续3～4个月(≤10mg/d)。若患者出现急性溶血或严重的贫血，以及符合Evan′s综合征表现，可行甲泼尼龙静脉冲击以短时间内控制病情。激素联合免疫抑制剂可以避免或减少不良反应的发生，其中环磷酰胺、硫唑嘌呤最常用，其他如环孢素、吗替麦考酚酯亦可试用。尽管激素治疗有效率可达70%～85%，但只有不到20%的患者停药后获得长期缓解，仍有50%的患者依赖于激素的维持治疗，20%～30%的患者需要进一步联合二线治疗。本例患者激素初始治疗效果良好，激素减量过程中先后历经激素联合环磷酰胺或者激素联合环孢素治疗，但当泼尼松减量至30mg/d以下时，均在短时间内出现病情复发，考虑存在激素依赖和多种免疫抑制剂联合治疗无效，属于难治性AIHA，需要考虑主要包括脾切除或利妥昔单抗的二线治疗。对本例患者，我们采取小剂量CD20单克隆抗体清除B细胞治疗自身免疫性溶血性贫血取得了满意的疗效。
利妥昔单抗是最先被批准用于弥漫大B细胞淋巴瘤的生物制剂，其通过识别B细胞表面分子CD20进而破坏CD20＋B细胞，后逐渐被应用于系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、自身免疫性溶血性贫血等自身免疫性疾病。CD20＋B细胞为不包含浆细胞的B细胞，故其进入体内后，并未清除表型为CD19＋CD20－且可以产生抗体的浆细胞，也正因为此，利妥昔单抗在治疗自身免疫性疾病时起效通常比较慢。关于其在自身免疫性疾病中用法及用量目前并无统一标准，现有国内外文献报道，在其用量和用法上，主要分为两种情况，一种与在弥漫大B细胞淋巴瘤的用法相同(mg/m2，第1、8、15和22天)；另一种为每周～mg连用4周。
值得注意的是，本例患者在应用mg利妥昔单抗1周后复查B细胞数量，发现CD19＋B细胞已完全被清除，而且在未继续应用该药物的前提下，1个月后复查，B细胞比例仍为持续被清除状态。这便意味着，因为外周血循环中并无药物可以作用的靶细胞，患者接受更多的利妥昔单抗，可能并不会有相应的临床获益。当然，利妥昔单抗进入外周循环后是否会对脾脏内的B细胞生发中心产生影响并不清楚，未被清除的浆细胞寿命会持续多久，新的B细胞恢复至治疗前水平需要多久等问题仍有待进一步的研究。
在当前精准医学为导向的医学模式下，个体化治疗是取得理想疗效的关键。通过外周血B细胞数量作为利妥昔单抗的治疗效果之一，并持续监测以指导是否再次治疗？这或许可以给临床医师带来一些新的启发，保证患者接受最少药物治疗却获益更多，也在一定程度上可以减少我国的卫生财政支出。当然，这一结论，尚需更多的临床样本证实，更需更长时间的观察及随访论证，但至少通过该例患者在利妥昔单抗治疗自身免疫性疾病问题上，给临床医师带来了一些新的思考。
转自：中华医学网
来源：郭倩等.华医学杂志,,98(9):-.
